Рождение дибазола

Дибазол - формулаПервые послевоенные годы, Ленинград. Сразу же после войны профессор (по недоразумению не академик) Николай Васильевич Лазарев, который руководил кафедрой фармакологии в Военно-морской медицинской академии (ВММА), взял курс на расширение круга научных интересов. Ведь в военные годы на кафедре в основном искали стимуляторы работоспособности.

Лазарев надеялся найти новые синтетические лекарственные средства среди производных и аналогов пурина и пиримидина, поскольку эти соединения близки по строению к веществам, содержащимся в животных организмах. Впрочем, сама идея была не нова, в то время фармакологи всего мира разрабатывали теорию конкурентных отношений, которая теперь всем очевидна. Смысл ее в том, что лекарства не должны вламываться в организм человека, как слон в посудную лавку, а должны быть похожими на те вещества, которыми пользуется сам организм для регуляции своей жизнедеятельности. Лекарства или воспроизводят в более выгодном варианте естественного участника событий (миметики, то есть подражатели), или пре- кращают его действие (блокаторы).

Весной 1946 года, после совещания на кафедре красителей Технологического института совместно с химиками-синтетиками (в нем участвовали А.Е. Порай-Кошиц, его сын Б.А. Порай-Кошиц, О.Ф. Гинзбург и Л.С.Эфрос), было решено синтезиро- вать производные бензимидазола и изучить их биологическую активность. Дело в том, что бензимидазол структурно похож на пурин (см. рис.), а производные последнего, гуанин и аденин, входят в состав нуклеиновых кислот. К этой же группе веществ относятся знаменитые своей биологической активностью ксантины — кофеин, теобромин и теофиллин. Поэтому можно было ожидать, что среди производных бензимидазола тоже попадутся интересные лекарственные соединения. Тогда еще в арсенале ученых не было компьютерного моделирования и других современных методов, помогающих прогнозировать биологическую активность веществ. Не было и методов комбинаторной химии, позволяющих получать широкий арсенал производных и быстро их проверять. Потенциальный класс и тип активных соединений определяли мозговым штурмом и научной эрудицией, а все вещества получали по индивидуальной схеме, как правило, многостадийным синтезом.

Предвидение активности этого класса соединений оказалось верным — через десятки лет, в конце 80-х годов, в центральной и периферической нервной системе, а также просто в тканях (в частности, в стенках сосудов) обнаружили аденозинергические нейроны, то есть нервные клетки, на концах отростков которых выделяется производное пурина — аденозин. Это передатчик нервных импульсов, который взаимодействует с рецепторами клеток-исполнителей — аденозиновыми А-рецепторами.

Кстати, хорошо известные препараты кофеин и теофиллин работают как антагонисты этих рецепторов: кофеин возбуждает и стимулирует сердечные сокращения (центральное и периферическое действие), а теофиллин расширяет сосуды и бронхи (периферическое действие).

Вернемся в 1946 год. Химическую часть проекта разделили на два направления: синтез производных бензимидазола с заместителями в бензольном кольце взял на себя Л.С.Эфрос, а синтез производных бензимидазола, содержащих заместители в положении 2 имидазольного кольца, поручили О.Ф.Гинзбургу. Руководил всей химической частью Б.А.Порай-Кошиц. Всего химики синтезировали 44 соединения. Среди первой группы синтезированных производных перспективных соединений не обнаружили. Однако Оскару Федоровичу Гинзбургу улыбнулась удача — среди первых же полученных им веществ оказалась солянокислая соль 2-бензилбензимидазола.