Ангиогенез в опухолях. Вич своего зарождения до вступления способности активно расти и метастазировать опухоль переходит через важный момент "включения" ангиогенеза. Связь между опухолевым ростом и уровнем кровоснабжения замечены исследователями уже давно. Микроскопическая опухоль годами не увеличивается и никак себя не проявляет, пока не приобретет способность обеспечить себя мікроциркуляторним руслом. До этого этапа атипичные раковые клетки получают питательные вещества путем диффузии из межклеточного вещества. Ангиогенез является кульминационным процессом в прогрессии опухолевого роста, необходимым для увеличения солидных опухолей свыше несколько миллиметров.

Интересным с момент вступления опухолью ангиогенных свойств. Выяснено, что механизмы могут быть разными: это и метаболический стресс - гипоксия, ацидоз, гипогликемия, и механический стресс - вследствие давления злокачественных клеток, иммунная га воспалительный ответ, реализована за счет опухолевых ассоциированных макрофагов, и генетические мутации - активация онкогенов ли делеция опухолевых супрессорных генов, контролирующих продукцию регуляторов ангиогенеза. Снижение поступления кислорода в ткани индуцирует активность гена, кодирующего синтез фактора роста п-ліоцитів сосудов (VEGF - vascular endothelial growth factor). Функция этого гена регулируется р53. За счет мутации гена р53, что характерно для клеток злокачественных опухолей, снижается супре-сорний влияние его на регулятор продукции VEGF. Выработка VEGF опосредованное также экспрессией онкогенов scr, raf, ras. На рост сосудов действуют молекулы экстрацелюлярного матрикса, протеолитические ферменты, молекулы клеточной адгезии.

Процесс ангиогенеза состоит из ряда этапов: енлотсліоцити стимулируются ангіогенними факторами и, разрушая базальную мембрану эпителия, мигрируют в інтерстицій, пролиферируют, организуются в тубулярные структуры. Особенностью этих эндотелиоцитов есть различие на молекулярном уровне вич нормальных эндотелиоцитов. Металлопротеазы (коллагеназы, желатинази, стромелізи-ны) и гепаринази обеспечивают деградацию элементов сосудистой стенки. Металлопротеазы находятся в неактивном состоянии в межклеточном веществе и строме сосудистой стенки. Цитокины атипичных клеток влияют на плазминоген, который виділяс протеазу - активатор металопротсаз. Мигрируя в опухоли, ендотеліоцити контактируют между собой и с белками межклеточного вещества (фибро-нектин, ламинин и др.), формируя каналы. Строма сосудов новообразований отличается от сосудов обычных тканей высоким содержанием гиалуроновой кислоты и пониженным - гепаринсульфатів. Клетки опухоли таким образом приобретают способность выходить в сосудистое русло организма и разноситься кровью, формируя метастазы. Момент выхода в мікроциркуляторнс русло сопровождается взаимодействием с эндотелиоцитами, закупоркой микрососудов, своеобразной взаємотравмою, что также стимулирует ангиогенез. Атипичные клетки, которые формируют злокачественное новообразование, выделяют факторы роста, которые стимулируют миграцию и пролиферацию эндотелиоцитов с формированием сосудов, которые окружают и пснетрують опухоль. Создается новое "мікроссредовищс", которое обеспечивает возможность миграции злокачественных клеток и развитие метастатических очагов. Активаторами роста и движения эндотелиоцитов является ангіогенін, фактор рост> эндотелиоцитов сосудов (VEGF), эпидермальный фактор роста (EGF), эстрогены, основной и кислотный факторы роста фибробластов (?FGF, aFGF), інтсрлсйкін-8 (IL-8), простагландины Е,, Е2, туморнекротичний фактор (TNF), іранулоцитарний ко-лонієстимулювальний фактор (G-GSF), а ингибиторами ангіогене-зу является ангіостатин, сндостатин, интерфероны, интерлейкин-1, интер-лсйкін-12 (IL-1, IL-12), ретиноевая кислота, тканевый ингибитор мегалопротеїнази 1,2 и др. После мутации гена р53 снижается продукция мощного ингибитора ангиогенеза тромбоспондину-1. Др vitro мощнейшим митогеном для эндотелиоцитов среди многих факторов, включая VEGF, является ?FGF. Ендотеліоцити также продуцируют факторы роста, среди которых ?FGF, IL-6 и др. Существенным отличием эндотелиоцитов от клеток злокачественных опухолей является тс, что первые способны к межклеточных контактов. Эту способность предоставляют ендотеліоцитам Е-кадгерини. Существует несколько механизмов развития сосудов в опухоли: 1) отпочковывание от сосудов организма;

2) прорастания сосудов в опухоли путем формирования тубу-лярних структур в интерстиции;

3) проникания предшественников сндотсліоцитів - ангіобластів - из костного мозга в опухоль.

Параллельно формируются лимфатические сосуды, которые дренируют интерстициальную жидкость вокруг опухоли и открывают путь к метастазированию. Злокачественные клетки быстро взаимодействуют с сосудистым руслом, образуя хорошо васкуляризовану опухолевую массу. Замечено, что во время такого взаимодействия не активируется ангиогенез, а даже наоборот - разъединяются сндотеліонити, нспосмуговані мышечные клетки, в ендотеліоцитах происходит апоптоз. Регрессия сосудов приводит к некрозу внутри опухоли. В то же время ангиогенез инициируется по краям опухоли, способствуя "выживанию" опухоли и поддерживая ее рост. В сосудах, то взаимодействуют с опухолью, индуцируется ангіопоетин-2, что обеспечивает следующий их регресс. Индукция VEGF по краям опухоли является высокой. Эффект VEGF реализуется через сигнальный внутриклеточный путь протеиновой киназы С начала опухолевого ангиогенеза и тогда, когда он уже полностью завершился. Ангиогенез реализуется также через інтегрини: av?3, av?5 и in. Лктиішіія тимідинової фос-форилази в злокачественных клетках и опухолевых макрофагах ассоциированная с неомікроваскуляризацією и плохим прогнозом. Среди цитокинов в-интерферон больше усиливает экспрессию тимідинової фосфорилазы в моноцитах человека in vitro, что, вероятно, имеет значение в ангіогенезі. Структура сосудов опухоли отличная от такой нормальных сосудов. Сосуды новообразований имеют ряд нетипичных разветвлений, петель и соединений, что уменьшает скорость тока крови. Снижена проницаемость сосудов и нехватка лимфатического дренажа обусловливают повышение давления и уменьшения снабжения кислородом. Сосуды опухолей не имеют периваскулярних клеток, поэтому не защищены от изменений кислородного и гормонального баланса, нарушен контроль вазоконстрикторам. Стенка сосуда опухоли не всегда даже сформирована гомогенным пластом сн-дотеліоцитів.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+