Ошибочное включение нуклеотидов во время репликации является достаточно веской причиной возникновения точечных мутаций и хромосомных перестроек. Образование некомплементарны пар нуклеотидов (мисметчив) при репликации происходит частотой 1 на 10 тыс. нуклеотидных пар.

Основной причиной ошибочного присоединения нуклеотидов во время репликации является таутомерия азотистых оснований. Спонтанные перестройки электронных систем гетероциклов приводят к существованию каждого основания в виде двух таутомерных форм: амино- или иминоформы для A, C; енольной или кетоформы для G, T (рис. 4.6). Равновесие сдвинута в сторону амино-и кетоформ, которые и присутствуют в составе двойных спиралей (см. также рис. 1.2) и для которых реализуются правила комплементарности AT, GC.

Но спаривания оснований подчиняется другим правилам для минор-ных таутомерных форм: например, иминоформа А и аминоформа С образуют между собой два водородные связи (рис. 4.6), что может произойти во время опознания матрицы очередным нуклеотидом при репликации. Аналогично, енольной формы тимина является комплементарной гуанина.

В результате быстрого возвращения к мажорной таутомерного формы, в составе ДНК останется некомплементарны пара нуклеотидов. Если система редактирования ошибок при синтезе ДНК и затем система репарации мисметчив (см. 1) не сработает, в следующем репликативной цикле такая некомплементарны пара зафиксировалась в виде мутации в одной из двух дочерних молекул. На участках микросателлитных тандемных повторов (повторов элементов последовательности длиной 1? 15 пар оснований, раздел 6) наблюдается специфическая ошибка ДНК-полимеразной комплекса? проскальзывания (slippage) ДНК-полимеразы. На участке матричного или новосинтезированные цепей ДНК иногда происходит образование микропетель или микрошпильок за счет внутришньоланцюгових комплементарных взаимодействий. В случае появления микропетли на матричной цепи ДНК дочерней цепь будет короче на несколько нуклеотидов, и следовательно, после следующего раунда репликации будет наблюдаться делеция (рис. 4.7, а). Если такая микропетля образуется в дочернем цепи, количество нуклеотидов в нем увеличится, что приведет к вставке одного или нескольких повторов (рис. 4.7, б). Мутации возникают не только вследствие недостаточно эффективной

репарации? некоторые процессы репарации ДНК сами являются причинами мутаций. Прежде всего это касается неточных систем репарации: SOS-репарации, которая предопределяет неточный синтез ДНК в случае большого количества повреждений, что вызывает еще больший рост мутаций, и системы репарацидволанцюгових разрывов за счет негомологичной соединения концов NHEJ (см. раздел 1). Именно NHEJ считается основной причиной реализации хромосомных перестроек, поскольку обеспечивает соединение концов любых молекул ДНК.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+