Появление передмутацийних изменений генетического материала в клетке вследствие метаболических процессов является нормальным явлением. Количество спонтанных повреждений ДНК, возникающих в одной клетке человека в сутки, оценивается в 104? 106. Большинство этих повреждений в норме удаляется системами репарации, и только небольшое количество остается в виде мутации.

Распространенными передмутацийнимы повреждениями ДНК есть потери азотистых оснований (образование апуринових или апиримидинових сайтов), химические модификации оснований, ковалентные сшивки ДНК-ДНК и ДНК-белок, одно-и дволанцюгови разрывы сахарофостфатного остова ДНК. Эти повреждения возникают в основном в реакциях гидролиза (химические реакции с водой), реакциях с активными радикалами оксигена и пероксидними радикалами, а также вследствие метилирования (алкилирование) оснований.

Гидролиз гликозидной связи между азотистой основой и дезоксирибоза (см. рис. 1.1) приводит к удалению азотистого основания и появления в этом месте апуринового или апиримидинового сайта (АП-сайта).
За сутки в клеточной ДНК образуется около 10 тыс. таких АП-сайтов. Неправильная репарация этих повреждений может привести нуклеотидные замены (транзиции или трансверсии). Отсутствие репарации станет причиной того, что во время следующего репликационной цикла напротив АП-сайта в составе матричного цепи в цепи синтезируется, будет вставлен произвольный нуклеотид? с вероятностью 3/4 он окажется не тем, который должен стоять в этом месте, то есть возникнет точечная мутация типа нуклеотидной замены. Кроме того, ДНК-полимеразой комплекс может "проскочить" АП-сайт в составе матрицы, следствием чего будет делеция нуклеотида в составе цепи синтезируется.

Нерепаровани АП-сайты могут также превращаться в одноцепочечные разрывы. Накопление одноцепочечных разрывов, в свою очередь, приводит к разрывам двухцепная (когда два одноцепочечные разрывы на небольшом расстоянии и на разных цепях),

что может быть причиной образования различных типов хромосомных аберраций. Одноцепочечные разрывы ДНК могут возникать также в результате прямого гидролиза фосфодиэфирных связи. При гидролизе екзоцикличних аминогрупп азотистых оснований возникает дезаминирования оснований (до 500 повреждений на клетку в сутки).

Так, в результате дезаминирования цитозин превращается в урацил (см. рис. 1.2), а 5-метилцитозин? на тимин. Обе основы, появившихся в результате таких преобразований, комплементарные аденина, а значит, в случае отсутствия репарации дезаминирования может привести нуклеотидную замену (стабильную замену пары GC на AT-пар при репликации).


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+