Существенной особенностью эукариот является то обстоятельство, что ДНК клеточного ядра организована в сложные хроматином структуры (раздел 1). Нуклеосомы и хроматиновая фибриллами в целом выступают как общий репрессор генной активности. Тем самым они помогают обеспечить общую инактивацию гена в эукариотической клетке, за исключением тех, чья активация осуществляется с участием ТФ. Активация транскрипции требует перестройки структуры хроматина в направлении деконденсация хроматинового фибриллы и освобождения цис-элементов от нуклеосом. Для реализации таких перестроек являются два основных инструмента, которые действуют в тесной координации друг с другом: система посттрансляционным модификаций гистонов и АТР-зависимые комплексы ремоделирования хроматина, которые проводят репозиционирование нуклеосом. Специфическая картина (паттерн) гистоновых модификаций играет также и обратную роль? в осуществлении гарантированной репрессии определенных участков хроматина.

Среди других модификаций, ацетилирование остатков Lys (в определенных консервативных позициях) почти всегда коррелирует с активацией транскрипции? ацетилированные гистона-ацетилтрансферазы (НАТ) гистоны аккумулируются в активных промотора, и наоборот, действие гистона-деацетилаз приводит к инактивации.

Ацетилтрансферазы и деацетилазы постоянно безадресно работают в хроматине, поддерживая определенный базовый баланс ацетилирования / деацетилирования гистонов. При активации определенного промотора ацетилтрансферазы осуществляют адресное гиперацетилювання, а после исчезновения активирующего сигнала деацетилазы возвращают промотор к базовому неактивного состояния. Деацетилазы также могут быть адресно рекрутированы в промоторов репрессор транскрипции для поддержания гарантированного деацетильованого статуса.

НАТ входят в состав мультибилкових комплексов, которые часто являются компонентами енхансосом. Часто в составе НАТ присутствуют бромодомены? структурные модули, имеющие специфическую сродство к ацетилированных лизинов. То НАТ узнают Lys, уже ацетилированные другими НАТ, и осуществляют ацетилирование соседних нуклеосом, поддерживая таким образом ацетилированный статус определенного участка хроматина. Ацетилирования гистонов способствует деконденсация хроматинового фибриллы за счет снижения положительного заряда главных факторов конденсации, которыми являются гистонов хвосты. Развертывание фибриллы и временная диссоциация гистона Н1 создает "окно возможности" для связывания регуляторных факторов с мижнуклеосомною линкерною ДНК. Кроме того, ацетилированные лизином остатки гистонов могут непосредственно узнавать факторами и кофакторами транскрипции. Например, наличие бромодомену в составе TFIID способствует повышению локальной концентрации этого базального фактора транскрипции в ацетилированных участках хроматина.

Повышение доступности промоторов при их активации необходимо также других специальных механизмов. Дело в том, что по физиологической ионной силы электростатические взаимодействия ДНК и гистонов очень прочные и нуклеосома сохраняет высокую стабильность, которая практически исключает даже перемещение нуклеосомы вдоль ДНК. Поскольку перемещение нуклеосом необходимо для экспонирования регуляторных сайтов на ДНК к действию транскрипционных факторов, в клетке существует специальная система: комплексы ремоделирования хроматина (КР), которые часто являются компонентами енхансосом. КР является АТР-зависимыми мультибилковимы молекулярными машинами, которые обеспечивают перемещение нуклеосом вдоль хроматинового фибриллы (репозиционирование) и способствуют временному удалению нуклеосом из активных промоторов на белки, которые являются промежуточными переносчиками гистонов. КР способны совершать многочисленные взаимодействия с нуклеосомною ДНК, гистоновых хвостами, специфическими и общими факторами транскрипции, гистона-ацетилтрансферазы подобное. Следует заметить, что действие комплексов ремоделирования приводит не обязательно к активации транскрипции, а также к репрессии? зависимости от контекста других функционально важных воздействий, в кооперации с которыми работает данный комплекс. На стадии элонгации транскрипции нуклеосома также создавать существенные препятствия для прохождения РНК-полимеразы. При этом хроматин, даже в пределах активных генов, в целом сохраняет нуклеосомну структуру. Элонгация РНК-полимеразы через хроматин облегчается целым набором факторов элонгации, которые, в частности, обеспечивают разрушением нуклеосом впереди полимеразы и их восстановлением позади. Хотя базовая структура интерфазном хроматина? фибриллами диаметром 30 нм? является препятствием для активации транскрипции, гарантирована репрессия требует повышения степени компактизации хроматина.

Такая дополнительная компактизации в гетерохроматина и других репрессированных участках зависит от специальных химических маркеров. Важнейшими из них являются опять же посттрансляционной модификации пистонов (в первую очередь метилирования специфических остатков Lys) и метилирования ДНК.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+