Несколько десятков тысяч эукариотических генов требуют дифференциальной активации / репрессии в определенные моменты зависимости от типа клеток, стадии развития, внешних условий и т.д..

Транскрипционные факторы. Как и в прокариот, ключевыми элементами системы регуляции транскрипции есть регуляторные цис-элементы последовательности (проксимальные и дистальные элементы промоторов, см. Рис. 2.11) и транс-регуляторы? белковые транскрипционные факторы (ТФ, под которым будем понимать специфические, не базальные, факторы транскрипции). Однако количество эукариотических генов значительно больше, и понятно, что каждый ген не может контролироваться своим особым фактором транскрипции: фактор также является продуктом определенного гена, который также должен контролироваться определенным фактором.

Ответом на необходимость регулировать отдельно активность большого количества генов лимитированным набором факторов транскрипции является принцип модульности строения эукариотических промоторов. Его иллюстрирует рис. 2.15: три регуляторные (например, проксимальные) элементы последовательности имеют сродство к трем транскрипционных факторов, из трех пар такого взаимодействия можно составить шесть комбинаций. В действительности же количество таких пар значительно больше, а число возможных комбинаций? практически бесконечно большим. Каждый промотор может иметь свой собственный набор модулей, который отличает его от других промоторов, и, соответственно, свой набор достаточно большого количества транскрипционных факторов, необходимых для активации гена. С принципом модульности тесно связан принцип кооперативности взаимодействия транскрипционных факторов с цис-элементами, которые находятся рядом. Каждый ТФ обычно имеет сравнительно невысокое сродство к соответствующему элементу последовательности. Но если два цис-элементы расположены рядом и два ТФ способны взаимодействовать между собой, родство каждого из них повышается? стабильность комплекса значительно возрастает.

Кроме того, активационные домены ТФ связывают белковые кофакторы (коактиваторы), что приводит сбора енхансосомы и преинициаторного комплекса (см. рис. 2.12). Различные элементы енхансосомы действуют синергически, повышая общую стабильность комплекса. С другой стороны, отсутствие нескольких элементов может вызвать дестабилизацию и распад енхансосомы, где сродство к ДНК каждого отдельного элемента невысока. Это обеспечивает динамизм активации: енхансосома не является фиксированной, а собирается / разбирается в определенные моменты. Следует заметить, что компоненты мультибилкових комплексов, которые собираются на промотора, могут, наоборот, блокировать инициацию транскрипции? тогда их называют репрессор и корепресорамы.

Активность определенного гена зависит от наличия в клетке определенного набора активаторов / репрессор транскрипции. Соответственно, гены самих факторов транскрипции находятся под контролем сложных систем регуляции, которые работают во время развития и дифференциации клеток.

В результате в клетке типа происходит синтез специфического набора ТФ, что приводит к активации специфического набора генов. В то же время, экспрессия определенного гена оперативно контролироваться в ответ на внешние сигналы путем изменения активности уже синтезированных транскрипционных факторов. Два важнейшие механизмы такой регуляции: взаимодействие ТФ типа? гормонов рецептора? со стероидными гормонами и каскады пострансляцийних модификаций в ответ на действие химических сигналов (сигнальная трансдукция). Гормонов рецептор в отсутствии гормона находится в цитоплазме в неактивном структурном состоянии. Когда гормон проникает в цитоплазму, он взаимодействует с рецептором, что обусловливает его активации: гормонов рецептор продвигается к ядру, где связывается со специфическим элементом последовательности и запускает каскад сбора енхансосомы. Примером сигнальной трансдукции является связывание белкового гормона с рецептором на внешней стороне клеточной мембраны, которое активирует при мембранную киназу с другой стороны мембраны. Киназа осуществляет фосфорилирование не-активного транскрипционного фактора и переводит его в активную форму. Часто примембранных киназа запускает каскад фосфорилирования? фосфорилирует белок, который приобретает вследствие этого киназного активности, эта новая киназа фосфорилирует другой белок (или несколько разных белков, благодаря чему осуществляется усиление сигнала и / или его рас-ветвления по нескольким путям, направленных в нескольких конечных мишеней), превращая его в киназу, и так далее? до фосфорилирования и, соответственно, активации транскрипционного фактора.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+