РецепторыОткрытие образ-распознающих рецепторов, которые служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом и запускают адаптивный иммунный ответ, изменило представление ученых о патогенезе и лечении инфекционных, иммунных и аллергических заболеваний, а также рака.

Например, стало понятно, почему здоровая иммунная система не вырабатывает антител против собственных тканей. Клетки в организме постоянно погибают, и ДК, будучи фагоцитами, их подъедают. Но поскольку с молекулами патогенов они при этом не взаимодействуют, то сами не активируются и не активируют Т-лимфоциты. По этой же причине иммунная

Толл-подобные рецепторы (TLR) активируют дендритные клетки, специфически взаимодействуя с разными типами антигенов. Схема самая приблизительная система неэффективно уничтожает клетки злокачественной опухоли — они не активируют ДК. Когда специалисты это поняли, то занялись разработкой различных бактериальных экстрактов и синтетических соединений, которые могли бы активировать дендритные клетки. Сейчас некоторые из этих соединений проходят клинические испытания.

Новое — хорошо забытое старое. Такой метод иммунной терапии раковых клеток предложил еще в начале 1880-х годов американский хирург Уильям Коли. Ничего не зная о дендритных клетках и их рецепторах, он стал вводить неоперабельным больным в область опухоли сначала живые бактерии Streptococcus pyogenes (возбудитель скарлатины, рожистого воспаления и некоторых других, столь же тяжелых заболеваний), а затем смесь мертвых S. pyogenes и Serratia marcescens (вызывает гнойные инфекции). Антигены бактерий взаимодействовали с PRR дендритных клеток, и, когда активированные ДК поедали раковые клетки и предъявляли их антигены Т-лимфоцитам, вся иммунная система поднималась на борьбу с опухолью. Больным становилось много легче, но странный по тем временам метод не нашел широкого применения и был впоследствии заменен лучевой терапией. Узнав о роли PRR, все устремились эти рецепторы искать и исследовать. На сегодняшний момент наиболее известны и изучены толл-подобные рецепторы (TLRs).

Первый из них, ныне известный как TLR4, описал в 1998 году Брюс Бютлер. За прошедшие годы иммунологи обнаружили несколько видов TLR, каждый из которых связывает определенные типы молекул патогена: липополисахариды клеточной стенки бактерий, липополипротеины их мем- бран, флагеллин — специфический консервативный белок бактериальных жгутиков, ДНК бактерий, двуспиральные или однонитевые РНК вирусного генома, глюканы. Бактериальную ДНК рецепторы отличают по неметилированной последовательности гуанина и цитозина (GрC), которая у млекопитающих обычно метилирована.

Оказалось, что TLR делятся на две группы. Рецепторы TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, взаимодействующие с нуклеиновыми кислотами, расположены на эндосомах — внутриклеточных мембранных пузырьках, которые содержат фрагменты про- глоченных клеток. Именно там высвобождаются ДНК и РНК поглощенного патогена или зараженной вирусом клетки. TLR, взаимодействующие с другими микробными продуктами, находятся на внешней мембране ДК.
Показано примерное расположение разных TLR в клетке, однако не думайте по этой картинке готовиться к за- чету — она нарочито упрощенная. На самом деле рецепторы в одиночку с антигенами не связываются. В процессе участвуют и другие белки, одни из которых образуют комплекс с рецеп- торами, другие — с антигеном, облегчая узнавание. Или же рецепторы объединяются друг с другом. Например, чтобы заякорить один из белков микоплазмы, MALP-2, рецептор TLR2 должен соединиться с TLR6, а в комплексе с TLR1 он узнает бактериальный липопептид.

Таким образом, толл-подобные рецепторы улавливают все основные антигены микроорганизмов и вирусов, но, как бы они ни были важны, свет на них клином не сошелся. Оказалось, что и ДК, и другие клетки системы врожденного иммунитета располагают целой системой цитоплазматических рецепторов.

Специалисты Иммунологического исследовательского центра университета Осаки под руководством директора Сидзу Акира исследовали внутриклеточные РНК-геликазы, которые могут служить датчиком вирусного вторжения. Эти ферменты раскручивают двухцепочечную молекулу РНК. (У некоторых вирусов РНКовый геном.) Их два: RIG-1/Ddx58 и MDA5. Несмотря на структурное сходство, эти рецепторы, называемые RLR (RIG-I-like receptors), реагируют на разные группы вирусов. RIG-I взаимодействует с вирусом Сендай, возбудителями болезни Ньюкасла, везикулярного стоматита, гепатита С и гриппа, в то время как MDA5 распознает вирус энцефаломиокардита и полиинозитол — синтетический ана- лог вирусной двунитевой РНК. Взаимодействие RLR с вирусной РНК вызывает каскад реакций, приводящих к активации В-клеток и синтезу интерферона. Для реакции с вирусной ДНК в цитоплазме тоже есть специальный белок, но пока не вполне ясно, какой именно.

В цитоплазме имеются и рецепторы для распознавания фрагментов бактерий — NLR (от NOD-like receptor). Разные типы NLR выполняют различные защитные функции. Наиболее распространенный компонент клеточной стенки грибов и дрожжей, ?-глюкан, распознают лектиновые рецепторы С-типа (CLR). Они помогают иммунной системе отреагировать на условно-патогенные дрожжи кандиды, аспергилл и некоторые другие одноклеточные патогены.

Скорее всего, рецепторов, вовлеченных во врожденное иммунное распознавание, значительно больше — по прикидкам иммунологов, в их образовании участвуют несколько сотен генов. Следовательно, все гены и рецепторы нужно найти, установить их роли, определить, к каким последствиям какие мутации приводят. Эту задачу биологи, безусловно, будут решать в ближайшие годы. Кроме того, они уточняют пути иммунного ответа от активации рецепторов врожденного иммунитета до развития защитных иммунных реакций против отдельных патогенов. Иммунологи уверены, что эти исследования позволят им конструировать более эффективные, рационально устроенные вакцины.

Они уже достаточно преуспели: на подробных схемах взаимодействия рецепторов и антигенов от стрелок и бел- ков рябит в глазах. Возможно, такое количество деталей действительно поможет переместить иммунотерапию и иммунопрофилактику на качественно иной уровень, но не исключено, что лишь запутает исследователей, потому что они изучают иммунитет на молекулярном уровне, а иммунный ответ происходит все-таки на организменном. Пожелаем иммунологам не утонуть в деталях и не потерять за деревьями лес.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+