Микросомальное окисление осуществляется ферментными системами, локализованными преимущественно во фракциях микросом печени и надпочечников. Они способны использовать молекулярный кислород для окисления специфических органических соединений. Эти ферментные системы делятся на две группы: диоксигеназы и монооксигеназы. Диоксигеназы катализируют реакции, в которых в молекулу органического субстрата включаются оба атома кислорода: А + О2 ^ АО2. Монооксигеназы (эту группу ферментов называют также гидроксилазы) присоединяют к субстрату только один из двух атомов кислорода. Как правило, поставщиком атомов водорода для восстановления второго атома кислорода к воде служит НАДФ-Н и реже - НАДН.

 

Биологическое окисление, катализируемой системами микросомах-ных ферментов, включает широкий круг реакций, но многие из них могут быть сведены к одному общему механизма - гидроксил-ния, т.е. включение гидроксильной группы в состав молекулы субстрата, который окисляется, в том числе и лекарственного вещества . Следует отметить, что гидроксилирования - очень распространенная реакция. Гидроксильная группа может быть введена не только при окислении, но и при восстановлении и гидролизе. Однако самым распространенным является окислительное гидроксилирования. Микросомальной цепь ферментов, осуществляет гидроксилирования достаточно изучен. Он содержит НАДФ-Н, флавопротеинов (ФП), коферментом которого служит ФАД, белок (адре-нодоксин), содержащий негемового железа, и гемопротеин, который обозначается как цитохром Р-450. Флавопротеинов имеет НАДФ-Н-дегидрогеназную активность, причем ФАД акцептует 2Н + и 2е-. С флавопротеинов электроны транспортируются на железосодержащий белок, затем - на цитохром Р-450, а протоны - в окружающую среду. Цитохром Р-450 представляет собой сложный фермент - фосфоліпідпротогемсульфідпротеїновий комплекс. Белковая часть его представлена одним полипептидной цепи. Молекулярная масса цитохрома Р-450 составляет около 50000. В восстановленной форме родственный до оксида углерода (СО). Такой комплекс имеет максимум поглощения при 450 нм. Отсюда и возникло название этого цитохрома. Цитохром Р-450 обнаружены в микросом-мах печени, в микросомах и митохондриях коры надпочечников, однако в микросомах мозга и скелетной мускулатуры его не найдено. Выделить цитохром Р-450 с мембран очень трудно, потому что он легко превращается в неактивную форму - цитохром-420.

 

Основная роль монооксигеназной цепи заключается в гидрокси-рования, поэтому флавопротеины и цитохромы, которые функционируют в этой цепи окисления, очень отличаются от ферментов дыхательной митохондриальной цепи. В общем виде цепь переноса электронов в микросомах, при участии которого осуществляется гидроксилирования, представленный на рис. 95. Электроны НАДФН, имеющих высокий энергетический потенциал, переносятся на флавопротеинов этой цепи, потом они передаются на адренодоксин (белок, содержащий негемового железо); последний переносит электроны на окисленную форму цитохрома Р-450, после чего восстановленная форма Р-450 активирует кислород. Считается, что цитохром Р-450 выполняет двойную функцию. Во-первых, он связывает субстрат гидро-ксилювання, во-вторых, - активирует молекулярный кислород с образованием радикалов • ОН, НО / и др.. При этом активированный кислород используется для окисления вещества (R) и движения воды. Как результат один атом кислорода включается в вещество ЫаОН), что окисляется, а другой, связывая два ионы Н + из среды, входит в состав воды. Большое значение имеет микросомальное окисления в метаболизме лекарственных веществ и ряда токсичных соединений.

 

Иногда ошибочно считают, что монооксигеназной цепь микросом печени предназначен только для окисления ксенобиотиков. На самом же деле он служит универсальной системой окисления неполярных соединений любого происхождения. Цитохром Р-450 не является специфическим для какого-то определенного субстрата. Субстрат, окисляется цито-хромом Р-450, должна соответствовать одной требованию - быть неполярным. В данном случае проявляется специфичность не к структуре, а в физико-химических свойств субстрата. При этом источником кислорода гидроксильной группы является не вода, а молекулярный кислород.

 

В настоящее время известно более 7000 соединений, способных окисляться при участии монооксигеназной цепи. При этом гидроксилирования делает соединение более полярной. Как результат та или иная потенциально токсичное вещество легче растворяется в водной среде, испытывает дальнейших преобразований и выводится из организма. К сожалению, иногда бывает наоборот. Например, монооксигеназной цепь, окисляя нетоксичен бензпирен (содержится в табачном дыме, копченостях, в выхлопных газах автомобилей), приводит к образованию токсичного гидроксибензпирену, который является сильным канцерогеном.

 

Таким образом, микросомальное окисления отличается от ми-тохондриального, где ведущую роль играют реакции дегидрирования, а кислород является конечным акцептором электронов и используется только для образования воды. В процессе микросомального окисления активный кислород непосредственно внедряется в соединение, которое окисляется. При этом функциональная роль митохондриального и микросомального окисления в клетке разная. Митохондриальное окисления - это механизм использования кислорода в биоэнергетических процессах. При этом энергия, которая высвобождается, благодаря сопряжения с фосфорилированием, аккумулируется в АТФ. Микросомальное гидроксилирования не сопровождается образованием АТФ, поэтому его рассматривают как свободное окисления.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+