Кроме митохондриального существует микросомальное окисления, которое осуществляется ферментными системами, локализованными преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме печени и других тканей и в Митохондриях надпочечников. Эндоплазматический ретикулум представляет собой липопротеиновой канальцевую сетку, которая пронизывает всю цитоплазму. При гомогенизации (измельчении) и ультрацентрифугирования тканей эндоплазматический ретикулум распадается на отдельные мелкие замкнутые везикулы, которые получили название микросом. Отсюда и название «микросомальное окисление».

 

Если в митохондриальной окислении ведущую роль, как было показано выше, играют реакции дегидрирования (образование НАД • H + H + и НАДФ • H + H +), а кислород является конечным акцептором электронов и используется только для образования воды, и энергия реакции окислительного фосфорилирования аккумулируется в АТФ, то в процессах микросомального окисления активный кислород непосредственно включается в окисляемых вещество, т.е. кислород используется как пластическая вещество. Молекулы АТФ в этом процессе не образуются, энергия используется в окислении субстратов. Ферментные системы, которые локализованы в микросомального фракции и способны использовать молекулярный кислород для окисления специфических органических соединений, делятся на две группы: диоксигеназы и монооксигеназы. Диоксигеназы к субстрату (S) присоединяют сразу два атома кислорода:

 

S + 02 ^ S02

 

Монооксигеназы катализируют реакции, в которых в молекулу органического субстрата включается только один из двух атомов кислорода, а второй используется для образования воды. Поставщиком атомов водорода для образования воды служит НАДФ-H и изредка - НАД-H ^

 

S-H + 02 + НАДФ-H ^ S-OH + H20 + НАДФ +

 

Среди реакций, катализируемых микросомальными ферментами, больше реакций гидроксилирования, т.е. включение гидроксильных групп в состав молекулы субстрата. Поэтому монооксигеназы называют еще гидроксилазы, их содержание в тканях является относительно большим. Активный кислород используется для значительного количества процессов. Он необходим для гидроксилирования стероидов (холестерина) и превращение их в биологически активные вещества, в том числе гормоны коры надпочечников, половые гормоны, желчные кислоты, активную форму витамина Д (1,25-дигидроксикальциферол). Микросомальное окисления играет важную роль в реакциях обезвреживания путем гидроксилирования целого ряда токсических веществ, лекарственных средств и продуктов их превращения, которые при этом становятся более полярными, легче растворяются в воде и, присоединяя метаболиты нормального обмена веществ (глюкуро-новую кислоту, ацетил-КоА, глутаминовая кислота, цистеин, глицин и др.)., образуют так называемые парные соединения с большей молекулярной массой, которые выводятся из организма с мочой (см. Фармацевтическая биохимия). К сожалению, иногда бывает и наоборот, например, монооксигеназной цепь, окисляя нетоксичен бензпирен, содержащийся в табачном дыме, копченостях т.д., вызывает образование токсичного гидроксибензпире-на, который является сильным канцерогеном.

 

Микросомальной гидроксилююча система (цепь) короче митохондриальную и содержит НАДФ-H ^ флавопротеинов с кофактором ФАД, белок с негемового железа (адренотоксин) и гемпротеин, обозначаемый как цитохром P450. Цитохром P450 способен присоединять оксид углерода (II) такой комплекс имеет максимум поглощения при 450 нм. Отсюда и название данного цитохрома. Цитохром P450 представляет собой протогемсульфідпротеїновий комплекс, который в своем составе имеет ионы меди. Считают, что цитохром P450 выполняет двойную функцию: он связывается с субстратом гидроксилирования, и на нем происходит активация молекулярного кислорода. В основе активации кислорода на цитохроме P450 лежат радикальные механизмы, причем роль цитохрома P450 сводится к связыванию и стабилизации создаваемых радикалов (ОЫ, 02Ы ^) и участия в реакциях восстановления кислорода. Известно много форм (изоферментов) цитохрома P450, отличающихся по субстратной специфичностью. Каждая из этих форм окисляет широкий круг субстратов разнообразных по строению, но, как правило, гидрофобных. Т.е. в данном случае специфичность фермента проявляется в отношении не к структуре, а в физико-химических свойств субстрата (до гидрофобности). Цитохром P450 катализирует не только гидро-ксилювання, но и реакции других типов: дезалкилирования, дезаминирования, дегалогенування, N-окисления, эпоксидирование, восстановление нит-рогруп и т.д. Значение этих реакций в метаболизме и обезвреживании чужеродных веществ, в том числе и лекарств, а также в химическом канцерогенезе рассматривается в главе «Фармацевтическая биохимия».

 

Необходимо еще раз подчеркнуть, что основная роль микросомальных-й цепи заключается в гидроксилировании, а не в окислительном фос-форилюванни. В общей форме цепь переноса электронов в мик-росомах, при участии которого осуществляется гидроксилирования, приведены в главе «Фармацевтическая биохимия».

 

Вследствие этого многостадийного процесса один из атомов молекулярного кислорода используется для гидроксилирования субстрата, а второй атом кислорода - для образования воды. Многие из моментов описанного механизма функционирования цитохрома P450 еще требуют уточнений и экспериментальных доказательств, представляет значительные трудности. Существуют различные ферменты, которые катализируют микросомальное окисления, но обязательным общим компонентом ферментных систем является НАДФЫ2 и цитохром P450; все ферментные системы требуют участия молекулярного кислорода.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+