Конкурентное торможение. Конкурентные ингибиторы по строению подобные субстрата, они конкурируют с ним за связывание с активным центром фермента. Характерной чертой конкурентного ингибирования является то, что эффективность ингибитора зависит от соотношения концентраций субстрата и ингибитора. Торможение произойдет тогда, когда концентрация ингибитора превысит концентрацию субстрата. В этом случае ингибитор образует с ферментом ингибитор-ферментный комплекс и исключает фермент из реакции. Но если концентрация субстрата будет выше концентрацию ингибитора, образуется фермент-субстратный комплекс и действие ингибитора прекращается.

 

Примером конкурентного ингибирования является действие малоновой и некоторых других дикарбоновых кислот на фермент сукцинатдегидрогеназу (СДГ), которая катализирует в организме преобразования янтарной кислоты (сукцината) в фумаровую (фумарат).

 

Малоновая кислота является ингибитором данной реакции; в структурном отношении она подобна янтарной кислоты и может конкурировать с последней за место в активном центре фермента СДГ (рис.41). В этом случае СДГ бы «обманута»: она вместо субстрата янтарной кислоты захватывает его «двойника» (малоновой кислоты) и субстрат уже не может расположиться на контактной участке фермента. Если же вокруг фермента появится много молекул субстрата (янтарной кислоты), то субстрат бы вытеснит ингибитор с активного центра. Поскольку в комплексе фермент - ингибитор через специфичность действия фермента химической реакции не происходит, активность СДГ проявляется только в отношении своего субстрата. Напротив, если количество молекул ингибитора является значительным, то субстрата труднее проникнуть на контактную участок фермента, активность его будет очень низкой - ферментативная реакция блокируется.

 

Многие фармакологически активных соединений меняют протекания метаболических процессов вследствие воздействия на ферменты. Некоторые из них выступают в роли конкурентных ингибиторов, благодаря сходству по структуре метаболитов. Такие соединения называют антиметаболитами.

 

Метаболиты - это природные субстраты (химические соединения), которые входят в норме в состав живых организмов (белки, нуклеиновые кислоты, углеводы, липиды, витамины, гормоны и т.д.), а также продукты их тканевого преобразования - метаболизма.

 

Антиметаболиты - это соединения, имеющие структурное сходство (аналоги) с метаболитами и могут конкурировать с последними за фермент. При образовании комплекса фермент - антиметаболит ферментативная активность теряется.

 

Например, сульфаниламидные препараты являются антиметаболитами ПАБК (ПАБК). ПАБК является метаболитом, который синтезируется в микроорганизмах. ПАБК по структуре подобна сульфаниловая кислоты, производные которой составляют группу бактериостатических, так называемых сульфаниламидных препаратов. При приеме сульфаниламидных препаратов они конкурируют с ПАБК (структурное сходство) на стадии образования фолиевой кислоты, поскольку в организме создается достаточно высокая их концентрация. Наличие Сульфамидные группы в сульфаниламидных препаратах препятствует взаимодействию ПАБК с глутаминовой кислотой. Таким образом прекращается (блокируется) биосинтез фолиевой кислоты. Блокада синтеза фолиевой кислоты в микроорганизмах приводит к нарушению биосинтеза нуклеиновых кислот и белка, вследствие чего подавляется рост и размножение бактерий.

 

Таким образом, сульфаниловая кислота и ее N-замещенные амиды является антиметаболитами ПАБК и через антиметаболитне торможения ферментов обусловливают бактериостатический эффект. Поскольку организм человека не способен синтезировать витамин фолиевую кислоту, а получает его с пищей, он мало чувствителен к действию сульфаниламидов в низких концентрациях. Антиметаболитне торможения является разновидностью конкурентного подавления активности ферментов.

 

Конкурентными ингибиторами фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ), который катализирует расщепление ацетилхолина на холин и уксусную кислоту, является фармакологические препараты прозерин, физостигмин и др.. Например, прозерин, имея в своей молекуле четвертичных аммониевых азот, легко присоединяется (электростатически) до посадочной участка активного центра АХЭ (рис.42):

 

Прозерин конкурентно тормозит АХЕ, вследствие чего накапливается ацетилхолин, который и вызывает фармакологический эффект при некоторых заболеваниях (миастении, параличах, двигательных нарушениях после травм, при лечении и предупреждении атонии кишечника, в том числе и послеоперационной, и т.д.). Действие прозерина является обратимой, она постепенно заканчивается, поскольку ацетилхолин вытесняет ингибитор-прозерин из активного центра и занимает свое место на посадочной участке. При этом образуется фермент-субстратный комплекс, и каталитическая участок с участием молекулы воды вступает в реакцию расщепления ацетилхолина (процесс гидролиза), что дает возможность впоследствии избежать пере-возбуждения в синапсах из-за накопления ацетилхолина. Избирательно исключая тот или иной фермент, можно осуществлять своеобразный анализ участия конкретного фермента в обмене веществ. Конкурентное торможение открывает возможности для направленного поиска антиметаболитов с целью получения специфических фар-мпрепаратив.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+