Расстройства иммунной системы, происходящие вследствие нарушения функционирования Т-и В-клеточного звеньев со следующими недостатками гуморального и клитиноопосередкованого иммунитета, называют тяжелыми комбинированными иммунодефицитами (ТКИД). Дети с ТКиД обычно уже имеют инфекции в течение первого года жизни и могут погибнуть от них, если их вовремя не лечить. ТКИД, связанный с Х-хромосомой и вызван мутациями общего у-цепи рецепторов цитокинов. Примерно 50% тяжких комбинированных иммунодефицитов связанные с Х-хромосомой и происходят от мутаций гена, кодирующего общий Y-цепь, входящий в состав рецепторов интерлейкинов -2, -4, -7, -9, -15. Эти мутации рецессивные, поэтому не проявляются в гетерозиготном организме. Женщины с двумя хромосомами обычно фенотипически нормальными носителями, тогда как мужчины, наследующие Х-хромосому с соответствующими мутациями, имеют все признаки заболевания.

 

ТКИД, связанный с Х-хромосомой, характеризуется нарушенным созреванием Т-клеток и уменьшенным количеством зрелых Т-клеток. Поэтому количество В-клеток, как правило, остается нормальной или несколько повышенной. Гуморальный иммунодефицит при этом заболевании выражается в недостаточном хелперных активности Т-клеток, необходимой для производства антител. Считают, что этот иммунодефицит возникает вследствие неспособности рецептора цитокина ИЛ-7, в состав которого входит в-цепь, проводить сигналы стимуляции роста незрелых тимоцитов. Экспериментальные мыши-нокауты, дефектные по цитокинзвьязувальним цепью рецептора ИЛ-7 или ассоциированной с рецептором киназы JAK-3, имеют сходные фенотипические проявления заболевания, хотя у мышей созревание В-лимфоцитов нарушено больше, чем у людей.

 

Тяжелый комбинированный иммунодефицит, обусловленный дефектом аденозиндезаминазы. Около 50% пациентов с ТКИД имеют аутосомно-рецессивный механизм наследования заболевания и примерно половина из этих случаев происходит от дефекта фермента, что называется аденозиндезаминазы (АДА). АДА функционирует в местах утилизации (деградации пуринов) и катализирует соответствии необратимое дезаминирование аденозина и 2-дезоксиаденозину до инозина и 2-дезоксиинозину. Нарушение активности фермента приводит к аккумулированию дезоксиаденозину и его предшественников: S-аденозилгомоцистеину и дезоксиаденозинтрифосфату (дАТФ). Эти промежуточные продукты имеют много токсических эффектов, включая ингибирование синтеза ДНК. Хотя АДА присутствует в большинстве клеток, лимфоцита при развитии менее эффективны в деградации дАТФ в 2-дезоксиаденозин, чем остальные типов клеток, и поэтому созревание лимфоцитов является особенно чувствительным к недостаточной функции АДА. Недостаточная активность АДА приводит к уменьшению общего количества Т-и В-клеток. Количество лимфоцитов обычно нормальной при рождении, но резко уменьшается уже во время первого года жизни. Некоторые пациенты могут иметь близкие к нормальному уровню количества Т-клеток, но эти клетки не пролиферируют в ответ на антигенную стимуляцию. Редкие аутосомно-рецессивные формы ТКИД возникают на основе нарушения активности другого фермента - пуриннуклеотид фосфорилазы (ПНФ), также включена в катаболизм пуринов. ПНФ катализирует конверсию инозина на гипоксантин, а гуанозин - на гуанин. Недостаточная активность ПНФ приводит к аккумулированию дезоксигуанозина и дезоксигуанозинтрифосфату, что токсическое влияние на незрелые лимфоциты, преимущественно Т-клетки.

 

Недостаточность экспрессии МЧС ii класса, синдром «обнаженных» лимфоцитов. Дефицит экспрессии молекул МНС класса II, который называют синдромом «обнаженных» лимфоцитов, является редкой гетерогенную группу аутосомно-рецессивным наследственных болезней. Заболевание характеризуется низкими уровнями экспрессии вообще неспособностью экспрессировать HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR на В-лимфоцитах, макрофагах и дендритных клетках в норме и в ответ на действие ИФН-y. У больных выявляют нормальные или несколько уменьшены уровни экспрессии молекул МНС I и Р2-микроглобулина. Дефицит МНС II может быть вызван мутациями генов, кодирующих факторы транскрипции, необходимые для экспрессии МНС II. Такие аномалии приводят к уменьшенной транскрипции генов МНС II и, как следствие, неспособности представить антиген CD4 Т-лимфоцитам. Недостаточная презентация антигена приводит к дефектной положительной селекции Т-клеток в тимусе с уменьшением количества зрелых CD4 Т-клеток и / или нарушенной активации клеток на периферии. В пораженных лиц наблюдают недостаточность развития гиперчувствительности замедленного типа и гуморального иммунного ответа на Т-зависимые белковые антигены. Недостаточность экспрессии МНС класса II проявляется уже в течение первого года жизни и имеет фатальные последствия, если не применять лечение методом трансплантации костного мозга.

 

Нарушение экспрессии молекул МНС И. Аутосомно-рецессивные дефициты молекул МНС и характеризуются уменьшенным количеством и нарушением функции CD8 Т-клеток. В некоторых случаях неспособность экспрессировать молекулы МЧС и вызвана мутациями генов, кодирующих таре-или ТАР2-субъединицы хлопком комплекса, при нормальных условиях транспортирует пептиды в эндоплазматический ретикулум, что нужно для уборки комплекса МЧС И.

 

Пациенты с нарушениями экспрессии МЧС И страдают преимущественно от бактериальных инфекций дыхательных путей, но не от вирусных инфекций, является несколько странным, поскольку принципиальная функция CD8 Т-клеток заключается в защите против вирусов.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+