Сегодня существует много концепций механизмов развития аутоиммунных процессов. При этом все теории рассматривают возможные механизмы индуцирования аутоиммунных процессов или с точки зрения нарушений функционирования иммунной системы или ее регуляторных механизмов, или относительно изменений свойств клеток-мишеней, локализации и свойств аутоантигенов. Развитие аутоагрессивных иммунных реакций в организме чаще всего связан с реализацией нескольких механизмов индуцирования аутоиммунитета.

 

1. Активность «запрещенных» клонов лимфоцитов. Аутоиммунные процессы в организме запускаются в результате активации «запрещенных клонов» лимфоцитов. Гипотеза основывается на клонально-селекционной теории Бернета (1971), который считал, что подобные клоны возникают в организме в результате мутаций в лимфоцитах. Накопление мутантных клеток приводит к формированию аутореактивных клонов и развития иммунного ответа на собственные антигены. Согласно современным взглядам, существование «запрещенных» клонов в организме возможно не только благодаря мутационным процессам, но и в результате нормальной дифференцировки и созревания в тимусе и костном мозге аутореактивных лимфоцитов, которые не подвергаются негативной селекции.

 

2. Недостаточность индуцирования толерантности к собственным антигенам иммунной системой.

 

Формирование аутотолерантности обусловлено процессом уничтожения аутоиммунных клонов в процессе развития лимфоцитов, определяется как отрицательная селекция. Патология может быть на уровне формирования аутотолерантности в тимусе или в периферическом отделе иммунной системы. Большое значение для сохранения аутотолерантности играет тимус, поскольку он является первичным местом Т-клеточной дифференцировки и генерирования репертуара Т-клеточного рецептора. Нарушение процессов апоптоза в тимусе, недостаточность дендритных клеток может способствовать поступлению аутореактивных Т-клеток на периферию. Показано, что у мышей - носителей чутантних генов Fas-рецептора и Fas-лиганда формируется системная аутоиммунная патология: волчаночный синдром с васкулитами, накоплением аутоантител (в том числе в ДНК), повреждением почек. Параллельно в периферической лимфоидной ткани накапливается много непривычных Т-лимфоцитов с отсутствием корецепторов CD4 и CD8 и наличием маркера В-лимфоцитов В220.

 

3. Недостаточность супрессии аутореактивных лимфоцитов. Аутореактивные клоны существуют в организме, однако их активность сдерживается сдерживающее механизмами. Считают, что аутоиммунные заболевания возникают из-за недостаточности активных процессов ауторегуляции. Супрессия осуществляется с помощью различных механизмов, охватывающих действие супрессорных клеток, цитокинов, гормонов (например, стероидов), продуктов макрофагов, идиотипы-антиидиотипичнои взаимодействия, неспецифических медиаторов, простагландинов и т.д.. Для возникновения аутоиммунной реакции должен быть затронут не один, а несколько элементов супрессорной сетки. В случае недостаточности различных факторов регуляторные механизмы нарушаются, что приводит к срыву толерантности.

 

В тканях человека и животных на разных стадиях эмбриогенеза находятся клетки с супрессорных свойствами, которые поддерживают толерантность к собственным антигенам. Снижение функции или количества супрессорных клеток наблюдается при СКВ, ревматоидном артрите, множественном склерозе и других аутоиммунных патологиях. Например, у больных системной красной волчанкой нарушено формирование супрессорных клеток, а также функция антигенспецифичних регуляторных Т-клеток. Важную роль играют Хелперные субпопуляции. Субпопуляция регуляторных клеток CD4 +, которая у молодых здоровых мышей линии NOD, может препятствовать переносу заболевания во время пересадки спленоцитив от животных с диабетом мышам NOD с комбинированным иммунодефицитом; у взрослых животных эта субпопуляция регуляторных клеток исчезает.

 

4. Нарушение баланса цитокинов. Цитокины - пептидные гормоны, медиаторы иммунитета, воспаления, клеточной дифференцировки, пролиферации и др.. В экспериментальных исследованиях показано, что нарушение баланса цитокинов может служить причиной аутоиммунных реакций. Так, введение трансгена гамма-интерферона в бета-клетки островков поджелудочной железы приводило к аутоиммунной деструкции этих клеток у животных, а введение трансгена фактора некроза опухолей мышам гибридной линии NZB / NZW снижало проявления аутоиммунного процесса. Исследователями установлено, что при экспрессии трансгена гамма-интерферона усиливается экспрессия молекул МНС класса ее на клетках островков поджелудочной железы. Экспрессия этих молекул в органах наблюдается при инсулинозависимом сахарном диабете, тиреотоксикозе, аутоиммунном гепатите. В том случае, когда клетки тех или иных органов начинают экспрессировать молекулы МНС класса II, они становятся потенциальной мишенью для собственной иммунной системы. Экспрессию молекул МНС класса II может индуцировать гамма-интерферон. Во всех таких случаях индуцируется аутоиммунный процесс клеточного типа.

 

5. Изменение физико-химических свойств аутоантигенов под влиянием неинфекционных и инфекционных агентов. Модификация собственных белков организма может осуществляться под воздействием различных факторов химической и физической природы: лекарственных препаратов, свободных радикалов, низких и высоких температур, ультрафиолетового и ионизирующего излучений и т.п.. Аутоантигены могут появиться вследствие нарушения синтеза белков и образование аномальных белков (амилоидоз). Химический или физический агент повреждает определенную ткань, которая приобретает антигенные свойства и стимулирует продуцирование антител. Последние фиксируются на той же ткани и вызывают ее дальнейшее повреждение, процесс становится самопидтримувальним и циклическим. Иногда взаимодействие экзогенного гаптена с белком организма хозяина приводит к перекрестному распознавания нормальных аутоепитопив и индуцирование аутоиммунных реакций (F. Mildrom, S. Dubiski, 1957, Р. В. Петров, 1976). Некоторые собственные ткани могут приобретать антигенные свойства под действием лекарственных средств, которые связываются с белками клеток, что вызывает продуцирование антител к образованного комплекса лекарственный препарат - ткань. Такой механизм наблюдается при развитии гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении в ответ на применение лекарственных средств.

 

Чаще, очевидно, аутоантитела образуются в собственных тканевых компонентов, измененных под действием инфекционных агентов. Например, вирус гриппа, адсорбируется на эритроцитах, разрушает поверхностные полицукридни субстанции, что приводит к обнажению структур, имеющих антигенность. После перенесенного гриппа в сыворотке крови иногда появляются антиэритроцитарные антитела. Аутоантигены образуются в клетках некоторых типов, инфицированные микробами, которые паразитируют вну Тришна оклитинне.

 

6. Нарушение изоляции «забарьерних» тканей. Аутоиммунные процессы можно вызвать введением в кровяное русло животного антигенов «забарьерних» тканей. Иммунной толерантности к таким антигенов нет, и при наличии доступа лимфоидных клеток к таким антигенам (основной белок миелина, тиреоглобулин, кристаллов и др.). Развивается аутоиммунная ответ, что приводит повреждения соответствующих органов. Например, сперматозооны образуются в организме уже после созревания иммунной системы, в связи с чем они чужеродные в антигенном отношении. Однако в норме против них аутоиммунная реакция не развивается, поскольку они защищены от контакта с иммунокомпетентными клетками гематотестикулярный барьер. В случае нарушения его образуются аутоантитела к сперматозоидов, что может привести к бесплодию мужчин.

 

При нарушении изоляции таких имунопривилейованих органов и тканей - центральной нервной системы, внутренней среды глаза, половых желез, фолликулов щитовидной железы и других - развивается аутоиммунная реактивность организма (F. Burnet, 1959).

 

Особенно это показательно при первичном повреждении или травмировании одного из парных органов - повреждение здорового глаза при развитии воспалительного процесса в травмированном глазу или повреждения обоих яичек при аутоиммунном орхите, который инициирован травмированием одного из них. Эфферентная звено иммунного ответа (гуморальная) срабатывает: аутоантитела повреждают парный здоровый орган, не встречая барьеров.

 

Во всех рассмотренных случаях имеет место ситуация, когда для индуцирования аутоиммунного процесса требуется иммунизация «забарьерним» антигеном.

 

7. Наличие перекрестное реагирующих антигенов у микробов и организма хозяина, перекрестная реактивность антител (молекулярная мимикрия). Аутоиммунные процессы в организме могут быть обусловлены перекрестно реагирующими антигенами микробов, когда антитела продуцируются и к микробным антигенам, и к аутологичных антигенных детерминант. Результатом реакции антител не только с микробными антигенами, которые вызывают их продуцирования, но и с тканевыми, является развитие аутоиммунного процесса (Т. Kaplan, 1958; И. М. Лямперт и соавт., 1964; Л.Н. Фонталин, Л. А . Певницкий, 19/8 и др.).. У человека этот иммунный механизм определяет патогенез ревматизма и хронического нефрита: детерминанты бета-гемолитического стрептококка имеющие антигенную сходство с тканевыми антигенами сердца, а 12-й тип стрептококка - с антигенами базальной мембраны почечных клубочков, в связи с чем а за них микроорганизмов при стрептококковых инфекциях реагируют с тканевыми антигепамп сердца или почек, вызывая патологию этих органов. Существуют многочисленные примеры сходства организмов и хозяина: перекрестно реагирующие антигены обнаружены во многих энтеробактерий, антитела к пневмококкового полицукриду перекрестно реагируют с антигенами сердца и почек человека, антигены иерсиний - с рецептором ТТГ, антигены клебсиелл - с ацетилхолиновых рецепторов, антигены менингококка группы В - с антигенами ЦНС, антигены трипаносом - с нейронным антигеном. Антитела, которые обнаруживают при язвенном колите, взаимодействуют с некоторыми штаммами кишечной палочки. Наблюдается перекрестная реактивность между молекулами HLA-B27 и компонентами клеток некоторых штаммов клебсиелл, а также при многих патологиях установлено перекрестную реактивность между бактериальными белками теплового шока и молекулами DR.

 

8. Адъювантная роль компонентов микроорганизмов, поликлональная активация лимфоцитов. При

 

хронических инфекциях развитие аутоиммунных процессов может быть обусловлен адъювантной действием бактерий вследствие чего формируются иммунные реакции в субстанций, к которым в норме существует толерантность. В патологии человека роль адъювантов и поликлональных активаторов Т-и В-клеток могут играть такие компоненты, как липополицукриды, туберкулин, компоненты палочек коклюша и бруцеллеза. В эксперименте после стимуляции В-лимфоцитов митогенами появляется способность образовывать антитела к собственным эритроцитов. Действием этих механизмов можно объяснить наличие холодовых аутоантител к эритроцитам у больных сифилисом, аутоантител к легочной ткани при туберкулезе, холодовых агглютининов при микоплазменной пневмонии. Активация аутореактивных лимфоцитов могут вызвать суперантигены бактерий, которые активируют множество клонов лимфоцитов независимо от антигенной специфичности. Суперантигенамы могут быть токсины некоторых бактерий (стафилококковые энтеротоксины, стрептококковые токсины А, В, С, D и др..). Активация клетки осуществляется неспецифическим связыванием молекулы суперантигену с молекулами МНС класса II и специфического антигензвьязувального рецептора. Суперантигены не испытывают процессинга в антигенпрезентувальний клетке и непосредственно формируют связь с бета-цепью Т-клеточного рецептора и молекулой МНС класса II.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+