В механизмах РТПХ и в патогенезе обусловленной ею болезни (болезни ТПХ, или БТПХ) основную роль играют Т-клитиноопосередковани реакции и секретируемых Т-клетками (и другими клетками) цитокины.

 

Реакция трансплантат против хозяина инициируется имеющимися в костном мозге Т-клетками, которые распознают алоантигены хозяина. Индукторами реакции могут быть как антигены МЧС, так и минорные Н-антигены. Однако у людей преимущественно развивается реакция против минорных Н-антигенов, поскольку трансплантация обычно не проводится, если донор и реципиент отличаются по МЧС. Экспериментальными исследованиями показано, что развитие обусловленной РТПХ болезни приводит к значительным патологических изменений в организме реципиента. Для патогенеза болезни характерны фазные изменения в лимфоидной ткани, которые наиболее выражены при острой форме заболевания, развивающегося после внутривенного (или внутрибрюшного) введение больших доз лимфоидных клеток и заканчивается гибелью большей части животных. В раннюю фазу БТПХ наблюдается интенсивная пролиферация клеток в лимфоидной ткани, что приводит к значительному увеличению массы лимфатических узлов, селезенки и печени. В этот период регистрируется наиболее выраженная форма спленомегалии, но возникновение ее обусловлено увеличением общего количества клеток, поскольку одновременно с пролиферацией клеток в селезенке происходит деструкция лимфоидных фолликулов. Вероятно,, что спленомегалия обусловлено увеличением размеров клеток вследствие преобразования лимфоцитов на большие бластные формы и отеком органа.

 

В позднюю фазу заболевания происходит постепенное снижение пролиферативной активности клеток, что связано с истощением клонов донорских лимфоцитов в результате реакции против чрезмерного количества антигенов реципиента и с разрушением клеток реципиента. Замещение потерь разрушенных собственных лимфоидных клеток образованием новых в связи со снижением лимфопоэза не компенсируется. Развивается значительная атрофия лимфоидной ткани реципиента. В лимфатических узлах и селезенке в лимфоидных фолликулах увеличивается количество гистиоцитарных и уменьшается количество лимфоидных клеток вплоть до полного истощения лимфоидной ткани. В тимусе атрофические процессы развиваются уже через 10 дней, т.е. в период максимального увеличения массы селезенки, а через 25 - 40 суток железу трудно обнаружить на аутопсии. Атрофия лимфоидной ткани приводит к угнетению иммунной реактивности, вследствие чего резко снижается резистентность к микробам, в том числе и к представителям аутофлоры. Возникают тяжелые аутоинфекции, которые нередко сопровождаются аутоиммунными процессами. Инфекции часто являются причиной гибели реципиентов. При острой форме болезни наблюдается также некроз слизистой оболочки кишечника и образование язв. Как результат поражения кроветворных клеток и аплазии костного мозга развивается гемолитическая анемия, иногда возникают лейкопения и тромбоцитопения. Гибель реципиента наступает через 1 - 2 мес. При определенных условиях, в частности после введения небольших доз лимфоидных клеток, может развиваться хроническая форма БТПХ. Эту форму болезни подробное изучено у гибридов при трансплантации клеток родительской линии, поскольку в их организме создаются условия для развития длительного иммунного конфликта. Для нее характерен длительный инкубационный период, слабые проявления клинических симптомов и относительно низкая смертность. При хроническом болезни наблюдается большинство симптомов острой болезни, но основными признаками ее являются: снижение массы тела, латергия, сколиоз, скуйовдження шерсти, облысение, отек морды, гипотермия. В крови отмечаются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, снижение содержания гемоглобина. У части животных, долго болеют, развивается тяжелый гломерулонефрит, подобный гломерулонефрита при иммунных комплексах, оказываются анти-МЧС-антитела, отмечается избыток выделения кортикостероидов, что приводит к снижению резистентности к инфекциям. Главной особенностью хронической болезни ТИиХ у взрослых гибридов, что отличает ее от острой, является отсутствие атрофии лимфоидной ткани, в частности тимуса, и наличие четко выраженной лимфоидной гиперплазии.

 

У человека обусловлена РТПХ болезнь развивается после трансплантации аллогенного костного мозга для замещения собственного, разрушенного в результате облучения во чнс радиационных аварий НБО введения цитотоксических препаратов с лечебной целью, например при лейкемии. Болезнь ТПХ может иметь острое и хроническое течение. Острая БТПХ возникает у более половины реципиентов со второй декады течение 100 дней от пересадки костного мозга. Основные симптомы болезни связаны с поражением кожи, слизистых оболочек, печени, что проявляется появлением в них воспалительных и некротических очагов, массивным разрушением эпителиальных клеток. Симптомы хронической болезни появляются у части реципиентов (20 - 30%) в течение года после пересадки. Риск возникновения хронической болезни возрастает после неоднократно (более двух) перенесенной острой. Хроническая БТПХ вызывает гематологический розлнд (нарушение гемо-и лимфопоэза) с последующим развитием иммунодефицита - Т-клеточной недостаточности. Болезнь часто сопровождается развитием инфекций тн лимфопролиферативных процессов, которые могут быть причиной смерти реципиентов. Эффекторные клетки, обусловливающие разрушение тканей, в частности эпителия слизистых оболочек кишок тн кожи, сейчас изучены еще недостаточно. Принято считать, что главными клетками, ответственными зн разрушение тканей, являются воспалительные клетки хозяина, которые привлекаются в место развития реакции цитокинами, продуцируемых активированными CD4 Т-клетками (Тх1) донорно. Привлеченные клетки, активуючись, также продуцируют цитокины. Секретируемых задействованными в воспалительной реакции клетками цитокины поддерживают их пролиферацию и индуцируют нпоптоз клеток эпителия. Во чнс гистологических исследований оказываются НК-клетки, плотно прилегающие к эпителиоцитов, погибают. Возможно, естественные киллеры являются важными эффекторными клетками РТПХ. Развитие РТПХ сопровождается повреждением кроветворной ткани. Нн модели РТПХ, индуцированной введением гибридам F1 клеток костного мозга родительской линии, показано, что РТПХ снижает количество КОЕ в селезенке. Стволовые кроветворные клетки и Т-лимфоциты являются первичными мишенями активированных ЦТЛ. Образующиеся донорские ЦТЛ разрушают СКК и Т-лимфоциты реципиента, поэтому РТПХ у гибридов F1 рассматривают как аналог однонаправленной реакции в смешанной культуре лимфоцитов in vivo. РЗКЛ - упрощенный феномен общего состояния интенсивности РТПХ. Следует отметить, что РЗКЛ in vivo, несмотря нн несомненный вред ее для здоровья реципиента, может иметь в определенных случаях, в частности при лейкемии, некоторое терапевтический эффект. Т-клетки донорского костного мозга, распознавая минорные Н-антигены НБО опухолеспецифических антигены, экспрессированных нн лейкозных клеток реципиента, активируются и убивают эти клетки (модель трансплантат против лейкемии). Элиминация Т-клеток из костного мозга хочн и мне преимущества для реципиента, нле уменьшает эффект трансплантат - против лейкемии.

 

Удаление Т-клеток из костного мозга перед трансплантацией является одним из способов подавления РТПХ, однако при этом снижается возможность приживаемость трансплантата. Считают, что механизм этого феномена связано с тем, что зрелые Т-клетки продуцируют цитокины, прежде КСФ, которые способствуют восстановлению популяции СКК. Поэтому сейчас во чнс трансплантации костного мозга проводят удаление Т-клеток с одновременным добавлением Г-КСФ и М-КСФ, которые способствуют приживаемости трансплантата.

 

В последние годы для восстановления кроветворной системы применяют трансплантацию СКК (аутологичных НБО аллогенных), выделенных из периферической крови, с использованием МКАТ анти-ОТ34 тн стимулированных для увеличения их количества цитокинами (КСФ). При этом восстановление гемопоэза происходит быстрее, чем в рнзи трансплантации костного мозга.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+