Толерантность к аллогенным и ксеногенным клеткам. Как показал П. Медавар с сотрудниками, искусственную толерантность к аллогенных тканей можно создать введением эмбрионам живых лимфоцитов. Поскольку толерантность к аллогенных клеток и тканей зависит от сильных антигенов тканевой совместимости, которые находятся на лимфоцитах, создание толерантности к лимфоцитов приводит толерантность по антигенам других тканей того же донора. По способности индуцировать состояние толерантности активнее у мышей являются клетки лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, менее активны - лимфоциты крови и тимоцитов эффективное индуцирует толерантность введение аллогенных кроветворных клеток в кровь, поскольку это обеспечивает поступление антигена во все лимфоидные органы. Аллогенные лимфоидные клетки донора, трансплантированные эмбрионам, приживаются в организме реципиента и пролиферируют. В этом случае животное является иммунной химерой, кроветворная ткань которой состоит из собственных и генетически чужеродных клеток. Толерантность зависит от количества клеток донора, прижились в организме реципиента. Чем большее количество живых клеток донора оказывается в лимфоидных тканях реципиента, тем продолжительнее сохраняется толерантность к пересаженного трансплантата. Если клетки донора в организме реципиента не приживаются, то трансплантат отторгается.

 

Способность развивать иммунный ответ формируется в эмбриональный период не ко всем антигенам одновременно. Эмбрионы овец после 75-го дня внутришньсутробного развития отторгают трансплантаты кожи, что свидетельствует о раннее созревание лимфоидной системы у этих животных. Однако антитела на дифтерийный анатоксин и корпускулярные антигены брюшнотифозной палочки ягнят не образуются и в течение первых месяцев постатального развития.

 

Иммунную толерантность у некоторых видов млекопитающих и птиц можно индуцировать не только в эмбриональном периоде, но и в первые дни постатального развития. Время, в течение которого можно создать толерантность, называют адаптивным периодом У кроликов адаптивный период заканчивается еще до рождения, у мышей он сохраняется 1 - 2 суток, а у собак, крыс и уток - от 2 до 5 суток после рождения. Адаптивный период в значительной степени зависит от характера антигенов, их доз, антигенных различий между донором и реципиентом. По аллогенных антигенов он длительный, чем к ксеногенных. При различиях только по слабым локусом гистосовместимости адаптивный период у мышей может увеличиваться до двух недель. У взрослых животных постоянную искусственную толерантность можно обусловить многократным введением больших доз аллогенных клеток лимфатических узлов и селезенки или других клеток, содержащих ядро. Однако это возможно лишь в случае незначительных генетических различий донора и реципиента по слабыми локусам гистосовместимости. Максимальное сходство донора и реципиента по антигенам гистосовместимости - одно из основных условий создания толерантности к аллотрансплантатов у животных.

 

Создать полную толерантность по аллогенных трансплантатов можно только в течение адаптивного периода после трансплантации большого количества живых клеток лимфоидной и миелоидной тканей, способных к приживаемость и пролиферации. При введении недостатка клеток развивается частичная толерантность, а при введении еще меньшем количестве - сенсибилизация. Возникновение толерантности зависит также от количественного соотношения введенных живых лимфоцитов или неклеточных антигенов и лимфоцитов реципиента. Продолжительность жизни аллогенного трансплантата напрямую зависит от количества введенных лимфоидных клеток.

 

Для создания устойчивой толерантности нужна колонизация лимфоидной ткани реципиента лимфоидными клетками донора. После введения разрушенных или неразрушенных, но убитых лимфоидных клеток подавляется антителогенез, но происходит отторжение трансплантатов; т.е. возникает частичная, неполная толерантность. Это состояние сохраняется на протяжении короткого периода, чем полная толерантность. При трансплантации эритроцитов реактивность к другим тканей сохраняется, хотя может быть и ослаблена.

 

Считают, что с введением новорожденным животным аллогенной лимфоидной ткани в организм реципиента попадают аллогенные стволовые кроветворные клетки (СКК). Часть этих аллогенных СКК может заселять тимус, где они дифференцируются не только на тимоциты, но и на клетки миелоидного ряда - дендритные клетки и макрофаги тимуса. Именно поэтому аллогенные клетки участвуют в процессах негативной и позитивной селекции тимоцитов, которая происходит в тимусе реципиента. Итак, для создания и длительного поддержания механизма толерантности необходимым условием является формирование причудливого тимуса, в состав которого входят клетки двух разных генотипов. Такой механизм объясняет также то, почему у эмбрионов и новорожденных животных толерантность индуцировать легче - именно в это время у них происходит заселение тимуса эмбриональными СКК, которые формируют миелоидные клеточные элементы тимуса.

 

Толерантность, полученную с помощью живых кроветворных клеток, можно перенести с клетками селезенки сингенним животным в раннем постатальному периоде или половозрелым животным после облучения - адоптивная переноса. Кинетику индуцирования толерантности in vivo можно изучать методом переноса клеток (отмытых лимфоцитов) от толерантных животных облученным или сингенним реципиентам, которым вводят специфический антиген.

 

Стойку толерантность по ксеногенных тканей обычно создать не удается, но неустойчива толерантность между животными родственных видов в некоторых случаях воспроизводится. Главным препятствием в создании толерантности к ксеногенных тканей является участие механизмов неспецифической защиты в отторжении ксеногенных тканей. Острое отторжение ксеногенного трансплантата связано преимущественно с образованием тромбов, геморрагиями, после чего наступает некроз пересаженных тканей. Причиной острого отторжения является атака природными антителами реципиента эндотелия донора, вследствие чего происходит активация комплемента. Например, при трансплантации органов свиней до высших приматов естественные антитела приматов распознают эпитоп Gall-3Gal, который входит в состав некоторых гликопротеинов и гликолипидов эндотелия свиней, но отсутствует в организме высших приматов. Если остром отторжению предотвратить, например, с помощью молекулярно-генетических методов (см. далее), то можно достичь длительного приживаемость ксеногенного трансплантата.

 

Поликлональная толерантность, т.е. терпимость ко многим антигенам, может быть индуцирована многократным введением (100 инъекций) аллогенных клеток, содержащих ядро, и больших доз растворимых антигенов (гемоцианин, флагелин) на протяжении длительного времени. Это обеспечивает длительное приживление как аллогенных, так и ксеногенных трансплантатов. Такое толерантность трудно рассматривать как собственно толерантность, она скорее напоминает иммунодефиците состояния.

 

Явление иммунной толерантности, как и все иммунные реакции, является строго специфичным. Животное, толерантная к тканям донора трансплантата, реагирует нормальными иммунными реакциями на трансплантаты от того же вида, но другой генетической линии.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+