Отбор репертуара Т-клеток. Зрелые Т-клетки должны быть способны отвечать на чужеродные антигенные пептиды в ассоциации с собственными молекулами МНС (быть МЧС-рестриктованимы) и не способны реагировать на собственные антигенные пептиды в комплексе с собственными МЧС (быть аутотолерантнимы). Репертуар МЧС-рестриктованых и аутотолерантних Т-клеток формируется во время созревания их в тимусе в процессе двойного отбора. Проверка Т-клеток в МЧС-рестрикцию осуществляется положительным отбором, а проверка на аутотолерантнисть - в процессе отрицательного отбора. МЧС-рестриктовани Т-клетки поддерживаются положительным отбором, а аутореактивные элиминируются результате апоптоза в процессе отрицательного отбора. Факторами отбора в обоих случаях комплексы собственных пептидов с МЧС, представляются тимоцитов как классическими (макрофагами, ГК), так и неклассическими (эпителиальных и мезенхимальных клеток) АПК. Механизмы, с помощью которых осуществляются процессы отбора, являются предметом интенсивных экспериментальных исследований (некоторые из них будут рассмотрены ниже).

 

Положительный отбор Т-клеток. Явление положительного отбора был открыт в радиационных кистковомозковиьх химерами, которых получали введением клеток костного мозга Fl-ааибридив генотипа МНСЖ смертельно облученным мышам родительского генотипа, например МНСа. Большое значение для изучения процесса положительного отбора (и роли собственных молекул МНС в созревании тимоцитов) имеет использование трансгенных мышей с внесенными полностью реорганизованными генами ТКР, кодирующих рецептор известной специфичности. В таких мышей подавляющее большинство Т-клеток экспрессируют введены гены ТКР, а реорганизация собственных генов ТКР ингибируется. Итак, получая трансгенных мышей с заранее известным ТКР, рестриктованим по определенным молекулами МНС, можно проследить роль именно этих молекул МНС в созревании тимоцитов. Показано, что у трансгенных по ТКР мышей Т-клетки созревают лишь тогда, когда их рецепторы рестриктовани за МЧС именно этого гаплотипа. Т-клетки, которые не могут распознавать молекулы собственных МЧС на эпителии тимуса, погибают на стадии вдвойне-позитивных тимоцитов.

 

В процессе положительного отбора определяется экспрессия корецепторов CD4 и CD8 на зрелых Т-клетках, которая четко соответствует специфичности ТКР к собственным МЧС. Если вдвойне-положительный тимоцитов (CD4 + CD8 +) распознает МЧС И, то он превращается в монопозитивний ОТ8 +-тимоцитов, а если МНС II - то на ОТ4 +-тимоцитов. У мышей, трансгенных по ТКР, рестриктованим по собственным молекулами МНС И почти все зрелые Т-клетки экспрессируют этот рецептор и корецептор CD8, а у мышей, трансгенных по рестриктованим за МНС II рецептором, - корецептор CD4. Зависимость экспрессии молекул CD4 и CD8 на зрелых Т-клетках от МЧС I-или МЧС II-рестрикции ТКР четко прослеживается в иммунодефицитных людей с синдромом обнаженных лимфоцитов (bare lymphocyte syndrome), для которого характерно отсутствие экспрессии молекул МНС на лимфоцитах и эпителиоцитах тимуса. Лица, у которых утрачена экспрессия молекул МНС I или МНС II, имеют соответственно лишь CD4 или CD8 Т-клетки. Такая же зависимость наблюдается также у мышей, в которых экспрессия МЧС И МНС II блокирована генным нокаутом. Следовательно, в процессе положительного отбора Т-клеток в тимусе происходит координации экспрессии рецептора и корецептора в строгом соответствии с молекул МНС. Разрешение на выживание и дальнейшее развитие получают те тимоциты, экспрессирующих корецептор, способен связывать ту же молекулу МЧС, щ о и рецептор к антигену. Одновременно с разветвлением развития тимоцитов в направлении CD4 + - или CD8-клеток происходит их программирования для выполнения дальнейших функций. CD4 Т-клетки почти все программируются для секретування цитокинов, a CD8 Т-клетки - для осуществления цитотоксической функции. Механизмы, по которым осуществляется выбор экспрессии корецептора и направления дифференцировки тимоцитов в CD4 и CD8 Т-клетки, на сегодня недостаточно изучены. Важную роль в этом процессе играют рецепторы семьи Notch 1, экспрессируются + на разных стадиях дифференцировки (от детерминирования а?/Y8-ТKР до положительного отбора CD4 + CD8 +) тимоцитов. Повышение экспрессии рецептора Notch-1 в тимоцитах комитуе их развитие в направлении ОТ8-клеток, что может свидетельствовать о роль сигнала, генерируемого взаимодействием этой молекулы с ее лигандом в тимусе, в ингибировании дифференцировки тимоцитов в зрелые CD4F-клетки.

 

Положительный отбор тимоцитов происходит в глубоких слоях тимического кортекса и определяется кортикальной эпителиальными клетками. Доказательства были получены в экспериментах на мышах, трансгенных по молекулами МНС И МЧС II, експресувалися только на кортикальных эпителиоцитах. После введения мышам, в которых собственные гены МЧС были разрушены, векторов с генами отсутствующих МЧС и экспрессии этих векторов в кортикальных эпителиоцитах развитие рестриктованих по соответствующим молекулами МНС Т-клеток происходит нормально. При этом нормализация развития Т-клеток наблюдается лишь при условии взаимодействия молекул МНС на поверхности кортикального эпителиоцита с соответствующим корецепторов (МЧС И - CD8, МНС II - CD4) тимоцитов. Следовательно, в процессе положительного отбора осуществляется проверка тимоцитов на правильность построения Т-рецептора и его способность узнавать антигенный пептид в комплексе с МЧС. Факторами отбора является экспрессированных на кортикальных эпителиоцитах собственные пептиды в комплексе с собственными молекулами МНС, а объектом отбора - СВ4 СВ8-тимоциты, распознающие эти комплексы. В результате положительного отбора формируется популяция Т-клеток, рецепторы которых имеют ту или иную родство с собственными молекул МНС и способны распознавать в ассоциации с ними широкий спектр пептидов (собственных и чужеродных). Эти тимоциты проходят дальнейшую проверку на аутореактивнисть в процессе отрицательного отбора.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+