Активация макрофагов Тх1-клетками. Активация макрофагов и усиление антимикробных механизмов в них является важнейшей эффекторные функции Тх1-клеток. Эту функцию могут выполнять лишь включить Тх1-клетки в результате предыдущего контакта с соответствующим антигеном.

 

Активированные Тх1-клетки обеспечивают оба сигнала, необходимые для активации макрофагов (рис. 84). Один из них генерируется ИФН-Y, другой - СD40-лигандом (CD40L). Секреция Тх1-клеткой ИФН-y и экспрессия CD40L индуцируется распознаванием ТКР бактериального пептида в ассоциации с молекулой МНС класса II на поверхности инфицированного макрофага. Синтез цитокинов начинается течение часа с момента раздражения рецептора.

 

ИФН-Y является основным фактором, стимулирующим антимикробное (и противоопухолевым) активность макрофагов. Взаимодействие CD40L Тх1-клетки с молекулой CD40 макрофага индуцирует сигнал, что необходимо для повышения чувствительности макрофага к ИФН-Y (очевидно, благодаря усилению экспрессии рецепторов к этому цитокина). Роль ИФН-Y и CD40L в активации макрофагов подтверждена в опытах на нокаутних мышах. Разрушение гена ИФН-Y или CD40L приводит к ослаблению выработки макрофагами антимикробных медиаторов и животные гибнут от сублетальных доз Mycobacterium spp., Leishmania spp .. вируса висповакцины. Аналогичный CD40L эффект приводит в очень малом количестве бактериальный ЛПЦ, взаимодействуя с рецептором CD14 на поверхности макрофага. Костимуляция макрофага ЛПЦ является частично важной тогда, когда источником ИФН-Y является  81 -  ™ ™, которые реагируют на имеющиеся на его поверхности ассоциированные с МЧС и пептиды, происходящих из цитозольных белков. Предполагают, что мембраносвязанные ФНО-а и ФНО-? могут заменять CD40L при активации макрофагов, акцентируясь на экспрессированных на их поверхности ФНО-рецепторах (стимулируя одновременно секрецию ими ФНО-а). Недостаточного количества ФНО-рецепторов мыши проявляют повышенную

 

восприимчивость к внутриклеточных патогенов.

 

Активированные макрофаги значительно повышают свой антимикробный потенциал благодаря усилению слияния фагосом с лизосомами, в которых содержатся различные ферменты, и усиление образования высокоактивных метаболитов кислорода (О2 *) и азота (NO). Считают, что токсический эффект на бактериальные и опухолевые клетки связан не с самой соединением NO, а преимущественно с пероксинитрита, образующиеся в результате взаимодействия оксида азота NO с перексидом водорода Н2О2. Максимальная продукция NO индуцируется совместным действием на макрофаги различных стимуляторов. Для этого макрофаги мыши нужно последовательно стимулировать ИФН-Y и ФНО-а, которые действуют синергично: ФНО-а запускает образование оксида азота, а ИФН-Y активирует этот процесс. Источником ФНО-а могут быть самые макрофаги при активации их ИФН-Y и микробными продуктами, например ЛПЦ. Активированные производимое Тх1-клетками ИФН-Y и бактериальным ЛПЦ макрофаги усиливают экспрессию ФНО-рецепторов и секретируют ФНО-а, обеспечивающий аутокринно сигнал для запуска процесса образования NO. Аналогичного эффекта на макрофагах человека можно достичь лишь при условии стимуляции их, как правило, несколькими цитокинами с одновременным перекрестным сшиванием экспрессированных на их поверхности FcsRII рецепторов (CD23). Благодаря усилению антимикробных механизмов активированные макрофаги приобретают способность эффективно уничтожать внутриклеточные (или недавно фагоцитированные внеклеточного) патогены, которые не уничтожаются Пользователи макрофагами. В активированных макрофагах происходят также изменения, которые помогают усилить иммунный ответ привлечением новых Тх1-клеток - повышение экспрессии костимуляторних молекул и секреции цитокинов. Так, благодаря увеличению экспрессии молекул МНС II, CD40 и CD86 (В7.2) макрофаги приобретают способность эффективно презентовать антиген, воспринимать и индуцировать костимуляторни сигналы, способствуя таким образом активации других наивных CD4 -клеток Секреция активированными макрофагами ИЛ-12 может направлять дифференцировку первично активированных CD4 -клеток в сторону Тх1-клеток.

 

Регуляция активации макрофагов. Индуцированная распознаванием антигена секреция ИФН-Y и экспрессия CD40L происходят поляризовано - в точке контакта мембран Тх1-клетки и макрофага. Благодаря такой сфокусированной секреции ИФН-Y активируется именно тот макрофаг, представляющей антиген Тх1-клетке, тогда как соседние, неинфицированные клетки, как правило, не активируются, несмотря и на то рецепторы к ИФН-Y имеют все макрофаги.

 

Однако высокая концентрация ИФН-Y может вызвать активацию не только инфицированных, но и неинфицированных макрофагов. Гиперсекреция ИФН-у и чрезмерная активация макрофагов имеет потенциальную опасность повреждения тканей, поскольку сами инфицированные клетки других типов (например, при туберкулезе легких) могут убиваться Т-клетками. Выраженные локальные повреждения тканей, как правило, сопровождают реакции ГЗТ на патогены больших размеров например на паразитические черви, которых макрофаги не способны фагоцитировать. Для уничтожения этих патогенов активированные макрофаги выделяют наружу активные субстанции (они обычно действуют при разрушении внутриклеточных патогенов), которые являются токсичными и для клеток хозяина.

 

Для предотвращения или по крайней мере для уменьшения нежелательных разрушительных эффектов на нормальные ткани активация макрофагов Тх1-клетками имеет четко регулироваться. Для минимизации деструктивных процессов в очаге ГСТ срабатывают механизмы регуляции активации макрофагов, прежде всего механизмы контроля синтеза и действия ИФН-у.

 

Ограничение периода синтеза ИФН-у может быть достигнуто сокращением периода полураспада мРНК, кодирующей ИФН-у и другие цитокины, вследствие наличия на 3-конце последовательности (аУуУА) п, не транслируется, и разрушением цитокиновой мРНК вследствие активации Т-клеток для производства иного белка. Следовательно, быстрое разрушение цитокиновой мРНК вместе со сфокусированным транспортировкой ИФН-у в точку контакта между клетками, которые взаимодействуют, лимитирует действие Тх1-клетки на инфицированный макрофаг и делает невозможным активацию соседних клеток.

 

Кроме того, самоактивация макрофагов за аутокринно механизмом (секретируемых ими самими ИФН-у и ФНО-а) может подавляться такими цитокинами, как ТФР-?, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13. Поскольку большинство этих цитокинов продуцируются Тх2-клетками (которые, кстати, вместе с Tx1-клетками оказываются в гранулемах при туберкулезе и других хронических инфекциях), то индуцирования этого типа хелперных клеток достоверно является важным метаболическим путем, регулирует активность Тх1-клеток и контролирует эффекторные функции активированных макрофагов.

 

Известно, что в активации макрофагов и регуляции соотношения Тх1-/Тх2-клитин у человека участвует кальцитриол (1,25-дигидроксикальциферол), который образуется из неактивной его формы (25-гидроксихолекальциферола) при участии фермента 1-я-гидроксилазы, который экспрессируется стимулированными ИФН-у макрофагами. Закрепляясь на соответствующих рецепторах, кальцитриол дополнительно стимулирует уже активированы ИФН-в макрофаги и одновременно по механизму обратной отрицательной регуляции резко подавляет Тх1-клетки. Выяснено, что кальцитриол образуется в значительных количествах у больных туберкулезом и саркоидозом.

 

Существует также негативная регуляция эффекторных функций макрофагов. Показано, что уже активированные макрофаги могут быть отключены. Способностью отменить индуцированное ИФН-у повышения образования макрофагами высокоактивных радикалов кислорода и частично оксида азота (II) характеризуется фактор, выделенный из среды, в которой культивировались опухолевые клетки, и с учетом его биологического действия назван дезактивирующих макрофаги фактором (MDF, от англ. Rn?rophage deactivating , factor). Такую же активность - способность подавлять функции макрофагов - обнаружены в ИЛ-4, ТФР-?-подобных цитокинов, а также пептида, связанного с геном кальцитонина.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+