Активация цитотоксических Т-лимфоцитов. Для изучения клеточных взаимодействий в цитотоксической реакции Т-лимфоцитов, в частности для выяснения роли Т-хелперов и АПК в дифференцировании ЦТЛ из их наивных предшественников, была использована так называемая «дефектную» ЗКЛ, в которой исключалась функция Т-хелперов при сохранении функции предшественников ЦТЛ (пре-ЦТЛ). Для выключения функции Т-хелперов с ЗКЛ изымали непосредственно клетки хелперно группы фенотипа CD4 или инактивувалы (прогреванием, обработкой ультрафиолетовым излучением) МЧС II антагенпрезентувальни клетки-стимуляторы, активируют Т-хелперы.

 

В такой «дефектной» ЗКЛ пре-ЦТЛ не дифференцировались в эффекторные ЦТЛ после стимуляции их как аллогенными, так и модифицированными чужеродными антигенами сингеннимы клетками. Образование ЦТЛ наблюдалось лишь тогда, когда в культуральную среду «дефектной» ЗКЛ добавляли надосадочную жидкость с «полноценной» ЗКЛ или когда «дефектную» и «полноценную» культуры разделяли в двойной микродифузний камере.

 

В этих исследованиях было установлено существование и условия синтеза растворимых факторов (цитокинов) и их роль в клеточных взаимодействиях и в активации субпопуляций лимфоцитов, участвующих в цитотоксической реакции. Был сделан вывод, что для активации пре-ЦТЛ и генерации ЦТЛ нужно по крайней мере два последовательных сигналы, которые индуцируются антигеном и ИЛ-2. Первый сигнал пре-ЦТЛ получает при распознавании ТКР комплекса антигенный пептид - МЧС И в клетке-мишени, а второй сигнал - при связывания экспрессированных на его поверхности рецептором (ИЛ-2 Я) ИЛ-2, секретируемого активированным на АПК Т- хелперов. АПК нужна только для активации Т-хелперов, но не пре-ЦТЛ.

 

Однако сегодня известно, что клетки-мишени не могут активировать наивные CD8T-клетки, как это считалось ранее, поскольку они, как правило, не экспрессируют молекулы B7 (CD80 и CD86) и в связи с этим не могут обеспечить костимуляторний стимул через взаимодействие с СD28Т-лимфоцита. Согласно существующим ныне представлениям, экспансия и дифференцировки цитотоксических CD8T-клеток может осуществляться с участием только АПК или АПК и Т-хелперов. Вероятнее активацию наивных CD8T-клитпн (как и СD4Т-клитпн) осуществляют «профессиональные» режима АПК, предоставляя им для распознавания антигенный пептад в комплексе с МЧС и и обеспечивая сильный дополнительный стимул через взаимодействие большого количества экспрессированных на их поверхности костимуляторних молекул В7 с лимфоцитарными рецепторами CD28. Под влиянием индуцированного распознаванием антигена сигнала cD8T-клитпны выходят из фазы покоя (G0) в раннюю фазу G1, трансформируются в бласти и экспрессируют молекулу CD25 - а-цепь высокоаффинного рецептора для ИЛ-2. Дополнительный сигнал стимулирует продуцирование активированными CD8T-клитпнамы ИЛ-2, который, связываясь с гомологичными рецепторами, обеспечивает их размножение аутокринно механизмом (см. мал.83, а).

 

Источником ИЛ-2 при активации CD8Т-клеток могут быть и активированные T-хелперы, которые обеспечивают размножение активированных антигеном пре-ЦТЛ за паракринная механизмом. Однако с учетом феномена МЧС-рестрикции Т-хелперы не могут непосредственно, вследствие прямого контакта активировать СВ8Т-клетки, поскольку последние не несут на своей поверхности молекул МНС II. Поэтому взаимодействие между Т-хелперами и CD8T-клитпнамы опосредуется профессиональной АПК (ИДК), на поверхности которой экспрессируются молекулы МНС класса I и II. Активация происходит на поверхности одной и той же АПК, где Т-хелперы и пре-ЦТЛ образуют кластеры (см. рис. 83, б). АПК в таком взаимодействии играет роль «мостика» между Т-хелперов и пре-ЦТЛ, поскольку представляет антигенные пептиды в ассоциации с молекулами МНС обоих классов.

 

Кроме того, включенные в процессе иммунного ответа Т-хелперы могут усиливать экспрессию молекул В7 на АПК за счет продуцирования ИФН-а и, следовательно, стимулировать их способность активировать СВ8 + Т-клетки (см. рис. 83, в).

 

Активированные антигеном пре-ЦТЛ размножаются под влиянием ИЛ-2 и дифференцируются на эффекторные киллерные клетки. Деление клеток происходит каждые 8 часов и уже через 3 - 4 суток после проникновения инфекционного агента (например, вируса) в организме накапливается большое количество эффекторных ЦТЛ. Следует отметить, что ИЛ-2 вызывает переход из ранней фазы G1 в позднюю, не влияя на следующий движение клетки по циклу, и поддерживает длительную пролиферацию уже активированных CD8 Т-клеток. Активация ЦТЛ in vivo происходит в тимусзалежних зонах лимфоидных органов - паракортикальной зоне лимфатических узлов и периартериолярних муфтах селезенки. Образующиеся ЦТЛ поступают в циркуляцию, откуда могут мигрировать в места воспаления (благодаря усилению экспрессии интегринов) и уничтожать локализованы в них инфицированы или трансформированные клетки. ЦТЛ убивают только те клетки-мишени, несущие молекулы МЧС И с тем же антигенным пептидом, находившийся на АПК.

 

Активированные ЦТЛ осуществляют киллерных функцию после взаимодействия ТКР с комплексом антигенный пептид - МЧС И на поверхности клетки-мишени при отсутствии костимуляторних молекул, но с участием корецепторов (CD8) и молекул адгезии, которые способствуют установлению плотного контакта между клетками. Реализация цитотоксической функции связана с приобретением ЦТЛ способности синтезировать белки «на экспорт» (перфорин, гранзимы, гранулизины), а также мембранные молекулы (например, Fas-L), которые играют важную роль в механизмах апоптоза клеток-мишеней.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+