Распознавания антигена и получение необходимых костимуляторних сигналов происходит пролиферация активированного наивного лимфоцита. Вследствие пролиферации образуется клон клеток, имеющих одинаковую специфичность рецепторов антигена и способны выполнять функции, необходимые для элиминации этого антигена. Итак, пролиферация активированных лимфоцитов увеличивает количество клеток, способных отвечать на антиген.

 

Кроме того, во время пролиферации происходит постактиваишне дифференцировки лимФоиитие. которое является необходимым для превращения наивных лимфоцитов на эффекторные клетки и клетки памяти. Эффекторные клетки отличаются от наивных лимфоцитов некоторыми свойствами, а именно: они имеют высокий уровень метаболической активности и экспрессируют определенные молекулы, которые необходимы для выполнения эффекторных функций. Клетки памяти также экспрессируют все необходимые эффекторные молекулы, но характеризуются пониженным уровнем метаболической активности и сравнительно большой продолжительностью жизни.

 

Клон полностью дифференцированных эффекторных клеток образуется через 6 - 7 делений после активации наивного лимфоцита. Считают, что с каждым делением происходят определенные изменения в экспрессии генов и клетка все более приобретает признаки эффекторных клетки. Так, показано, что активированные наивные Т-лимфоциты начинают экспрессировать ИЛ-2 еще до вхождения в клеточный цикл, ИНФ-у - в фазе S клеточного цикла, а ИЛ-4 - после 3 - 4 делений.

 

Процесс дифференцировки лимфоцитов на эффекторные клетки сопровождается изменениями в структуре хроматина, модификацией гистонов, метилирование и деметилирования ДНК.

 

Наивные В-лимфоциты экспрессируют на своей поверхности связанные с мембраной формы иммуноглобулинов классов М и D. На терминальном этапе пролиферации и дифференцировки из наивных В-клеток образуются плазматические клетки, способные синтезировать растворимые формы иммуноглобулинов - антитела. Плазматические клетки отличаются от наивных В-лимфоцитов определенными морфологическими особенностями и интенсивной работой биосинтетического аппарата. Плазматические клетки, как правило, не делятся, средняя продолжительность их жизни не превышает 3 - 4 суток, но существуют и плазматические клетки-«долгожители», которые живут годами.

 

Несколько отличаются и процессы формирования различных субпопуляций эффекторных Т-клеток. Так, ЦТЛ, которые образуются из наивных CD8 Т-клеток, приобретают признаки, необходимых для осуществления цитотоксических функций. В полностью дифференцированном состоянии эффекторные ЦТЛ имеют морфологию больших гранулярных лимфоцитов, гранулы которых содержат перфорина, гранзимы и гранулизин. Кроме того, дифференцированные Ц | Л экспрессируют на своей поверхности большое количество молекул Fas-лиганда. Все эти молекулы необходимы для запуска апоптоза в клетках-мишенях. Разделение активированных CD8 Т-клеток происходит каждые 8 часов. Поэтому уже через 3 суток после проникновения вирусной инфекции в организме накапливается достаточно большое количество ЦТЛ. Живут эффекторные ЦТЛ, как правило, не более 5 суток и почти полностью исчезают из организма через 2 - 3 недели после вывода антигена. CD4 Т-клетки, в отличие от ЦТЛ, размножаются не так быстро и погибают медленнее. Дифференцировка на эффекторные Т-хелперы может происходить как с образованием субпопуляций Тх1 и Тх2, отличающихся по экспрессии цитокинов, так и без поляризации Т-клеток с цитокинового профиля. Субпопуляция Т-хелперов 1 производит инф-ю, тогда как субпопуляция Т-хелперов 2 производит иЛ4, ИЛ-5 и ИЛ-13, хотя индивидуальные Т-клетки в пределах этих популяций могут различаться между собой по спектру цитокинов, которые они экспрессируют.

 

Какой путь развития выберет активирован CD4 Т-лимфоцит, зависит от фазы иммунного ответа, природы АПК и плотности представленного на ее поверхности антигена, аффинности ТКР, а также локального контакта с определенными цитокинами при активации (табл. 51). При определенных условиях CD8T-клетки, как и Т-хелперы, также могут поляризоваться за цитокинового профиля на две субпопуляции, аналогичные субпопуляции Тх1 и Тх2, но функциональная роль такой поляризации ЦТЛ менее ясна. Возможно, что при определенных обстоятельствах ЦТЛ способны выполнять некоторые функции Т-хелперов. Поэтому приведенные далее (см. разд. 11) механизмы дифференцировки Тх1 и Тх2, возможно, характерны также для Т-киллеров.

 

Наивные CD4 Т-клетки после первого контакта с антигеном начинают продуцировать только ИЛ-2, а поляризация за цитокинового профиля происходит через несколько делений после следующего контакта с антигеном и дополнительной стимуляции цитокинами.

 

Клетки памяти. Большинство эффекторных клеток погибают через несколько дней после активации и фагоцитируются макрофагоподибнимы клетками селезенки и печени, но небольшая часть выживает и становится клетками памяти. Гибель эффекторных клеток после освобождения организма от антигена имеет большое биологическое значение, поскольку предотвращает гипертрофии лимфоидной ткани и создает условия для ответа наивных клеток на новые антигены. В-клетки памяти образуются только тех В-клеток, которые прошли переключения изотипов антител и процессы созревания аффинности рецепторов. Именно поэтому вторичная иммунный ответ всегда более специфическая, чем первичная, и обусловлена преимущественно антителами класса G.

 

Считают, что персистенция в организме антигена, адсорбированного на поверхности ФДК, играет важную роль в поддержании жизнеспособности В-клеток памяти. Показано, что в удалении активированных CD8 Т-клеток из организма главную роль играет ИНФ-у, поскольку у мышей с дефицитом интерферона наблюдается очень медленная элиминация эффекторных ЦТЛ. В удалении эффекторных CD4 Т-клеток главную роль, вероятно, играет Fas-зависимый апоптоз, хотя гиперплазия популяции CD4 Т-клеток наблюдается также у мышей, дефицитных по генам CTLA-4, ИЛ-2, ТФР-? т.д.. В отличие от В-клеток в Т-клетках соматические гипермутации не происходят Однако рецепторы к антигену у Т-клеток памяти отличаются от рецепторов Т-клеток, участвующих в первичном иммунном ответе, большей афинностью. Возможно существуют механизмы, которые контролируют отбор в клетки памяти именно тех клеток, имеющих наибольшую аффинность рецепторов.

 

Клетки памяти меняют экспрессию определенных маркеров, а именно, низкий уровень экспрессии CD62L и CD45RA/B/C, но высокий уровень CD45R0. Для идентификации клеток памяти мышей чаще всего применяют маркеры CD44, Ly6C и CD122. Хотя клетки памяти характеризуются высокой гетерогенностью поверхностных маркеров: одни из них могут напоминать эффекторные клетки, а другие - наивны. Существуют две субпопуляции Т-клеток памяти, которые в соответствии предопределяют центральную и периферическую иммунную память. Клетки центральной памяти (центральные Т-клетки памяти) находятся в Пользователи состоянии, имеют высокий уровень экспрессии ХЕМОКИНОВОГО рецептора CCR7, который определяет их миграции в лимфатические узлы. По экспрессии цитокинов эти клетки не делятся на Тх1 и Тх2. Клетки центральной памяти медленно реагируют на проникновение антигена, но все же гораздо быстрее наивные Т-клетки. Они имеют высокий уровень экспрессии мРНК и при активации делятся через короткий промежуток времени. Считают, что клетки центральной памяти находятся в стадии Gl клеточного цикла, т.е. в состоянии «передпороговои» активации. Клетки периферической памяти (эффекторные Т-клетки памяти) находятся в более активированном состоянии, чем клетки центральной памяти, делятся каждые 1 - 3 недели, низкий уровень экспрессии рецептора CCR7, благодаря чему они покидают лимфатические узлы и попадают в селезенку и нелимфоидну ткань на периферии. Лишь клетки периферической памяти могут поляризоваться за цитокинового профиля, экспрессирующих активационные маркеры CD69 и CD25 и могут непосредственно выполнять эффекторные функции. Например, ОТ8Г-клетки памяти имеют цитотоксическую активность и могут убивать клетки-мишени. Возможно, что клетки периферической памяти первыми реагируют на повторное проникновение антигена в организм и обеспечивают первую «линию обороны» при повторной инфекции.

 

Для поддержания жизни Т-клеткам памяти, в отличие от В-клеток памяти, очевидно, не нужен постоянный контакт с антигеном. Так, Т-клетки памяти живут длительное время при переносе сингенним мышам, у которых разрушены гены МЧС. Даже существует гипотеза, что вывод антигена из организма является сигналом, что приводит к превращению активированных Т-клеток, находящихся на определенной стадии дифференцировки, на Т-клетки памяти. Причем именно стадия дифференцировки Т-клетки определяет ее будущую принадлежность к определенной популяции клеток памяти: клетки периферической памяти образуются из клеток, близких к терминальной стадии дифференцировки, а клетки центральной памяти - с слабкодиференцийованих Т-клеток.

 

Следует отметить, что количество Т-клеток памяти остается почти неизменной на протяжении всей жизни организма, несмотря на количество иммунизаций. Одним из важнейших факторов, определяющих количество классических CD44/CD122 Т-клеток памяти, является наличие ИЛ-15 и, возможно, некоторых других цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9). Именно маркер CD 122 т-клеток памяти является ?-цепи рецептора к ИЛ-2, который также входит в состав ряда других рецепторов, в частности рецептора к ИЛ-15 и других цитокинов. Показано, что у генетически модифицированных мышей, экспрессирующих избыток ИЛ-15 или ИЛ-7, образуется больше Т-клеток памяти, чем у нормальных мышей. Вероятно, гомеостаз популяции клеток памяти зависит от функционального баланса нескольких цитокинов.

 

Механизм, который предопределяет выживание CD4 и от8Г-клеток памяти, несколько отличается, поскольку главную роль в предотвращении апоптоза в отеть-клеток играет белок Все-2, а в CD4 - белок Все-Xl. Поэтому, возможно, для поддержания жизнеспособности CD4 и ОТ8Г-клеток памяти требуется действие различных цитокинов. ВЫВОДЫ.

 

Активация лимфоцитов является сложным биохимическим процессом, который связан с распознаванием антигена. Активация лимфоцитов лежит в основе развития специфической звена иммунного ответа на антиген, поскольку вследствие активации происходит увеличение количества клеток, взаимодействующих с антигеном. Одновременно активации лимфоцитов находится под строгим контролем многих сигнальных систем. Чтобы предотвратить ошибочную активации клеток иммунной системы, природа использует механизм двойного или даже тройного распознавания антигена. Для того чтобы антиген, попавший в организм, мог вызвать иммунный ответ, его должны Распознать как эффекторные клетки (ЦТЛ или В-лимфоциты), так и регуляторные Т-клетки (соответственно Тх1 или Тх2). Самые регуляторные Т-клетки активируются вследствие взаимодействия с дендритными клетками, которые были предварительно активированы антигеном. Кооперация всех указанных типов клеток происходит в процессе межклеточного взаимодействия, сопровождающаяся образованием иммунного синапса. Иммунный синапс формируется между АПК и Т-клетками. Механизмы активации АПК и Т-клеток в целом похожи, но с собой распознавания антигена и сигналами, необходимыми для их активации. фоцит должен воспринять несколько сигналов для перехода в активированное состояние. Первый и имиокпиии сигнал - это сигнал от антигенспецифичних рецепторов, следующие два сигнала - ные, которые клетка получает от мембранных костимуляторних молекул, находящихся на поверхности другой клетки, и от растворимых костимуляторних факторов - цитокинов Передача спиналу от мембранных рецепторов сопровождается формированием сигнального комплекса, в в должны входить различные ферменты и адапторной белки. Важным этапом в активации лимфоцитов является присоединение к мембране фосфолипазы Oy, которая производит важные вторичные мессенджеры иФ3 таи ДАГ. Сигналы от костимуляторних молекул усиливают основной сигнал от аншиьенспецифичних рецепторов и обусловливают дополнительные сигнальные каскады. Только за сбалансированного поступления всех сигналов клетка может перейти из G0-в G1-стадию клеточного цикла и пройти точку рестрикции. В случае неадекватности полученных сигналов программе развития клетки происходит инактивация клеток, как правило результате апоптоза. Активированные клетки пролиферируют и дифференцируются на эффекторные клетки, а при недостатке антигена - также на клетки памяти. Клоны клеток, отработавших, уничтожаются апоптозом.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+