Внутриклеточные белки-регуляторы апоптоза. Показано, что CD95-опосредованный каскад запуска апоптоза может положительно или отрицательно регулироваться активностью белка р53 и белков семьи Все, а также активностью определенных киназ или фосфатаз.

 

Р53 - белковый продукт генар53. что играет важную роль в клеточной ответа на повреждение ДНК у млекопитающих. После повреждения ДНК происходит накопление белка р53 в ядре. Далее этот белок активирует транскрипцию ряда генов, продукты которых важны для репарации ДНК или апоптоза. К ним относятся гены fas. Ьах. ген циклин G и др.. (Всего около 25). Интересно, что индуцирование экспрессии генов, важных для репарации ДНК и клеточного цикла, происходит через 2 ч после воздействия радиации, а гены, важные для апоптоза (Ьах и fas) экспрессируются через 4 часа. Возможное объяснение этого явления заключается в том, что если клетка не способна исправить повреждение ДНК в первые часы после облучения, то в ней запустится программа самоуничтожения.

 

Белки семьи Все являются модуляторами апоптоза. Некоторые из них (Bcl-2, Bc1-Xl, Bag) ингибируют развитие апоптоза, тогда как другие (bc1-xs, Вах, Bad, Bid), наоборот, выполняют функцию положительных регуляторов этого процесса. Активность Bcl-2-подобных белков регулируется разными механизмами. Эти белки через собственные ВН-домены (bd-homology) могут образовывать гомо-и гетеродимеры.

 

Антагонисты апоптоза димеризуються с белком Вах и подавляют развитие апоптоза, тогда как агонисты апоптоза образуют гетеродимеры с белками все-2 и Bc1-Xl и ингибируют активность последних. Некоторые из членов семьи все-2 (кроме белков Bid, Bad, Вak, Bim и Noxa) имеют трансмембранный домен, позволяющие им встраиваться в наружную мембрану митохондрий и другие клеточные мембраны. Эти белки регулируют выход из митохондрий цитохрома с, который участвует в активации каспаз.

 

Белок все-2 нарушает активность фактора Cif (cytochrome c-effux inducing factor). который индуцирует высвобождение цитохрома с из митохондрий. В случае поступления различных проапоптичних сигналов в клетке увеличивается уровень экспрессии Вах, которое может образовывать гетеродимеры с все-2 в митохондриальной мембране. Белок Вах, связываясь с белком все-2, инактивирует последний, в результате чего цитохром с высвобождается из митохондрий в цитозоль. Нарушение баланса между количеством молекул все-2 и Вах может индуцировать или, наоборот, полностью супресуваты апоптоз, особенно в клетках второго типа.

 

Белок Все-Хь может физически взаимодействовать с адапторной молекулой APAF-1 и блокировать таким образом активацию каспазы 9.

 

Апоптоз и пролиферация. Между процессами клеточной пролиферации и клеточной гибели существуют обратные связи. Это нужно для контроля над количеством клеток в различных органах и тканях, а также для предотвращения развития злокачественных новообразований.

 

Любые мутации, которые могут индуцировать спонтанный разделение, как правило, должны приводить к апоптозу. Повышенная экспрессия в клетках митогеном факторов, таких как циклин D, протоонкогенов mус-семьи, фактора транскрипции E2F-1, а также инактивация гена-супрессора ретинобластомы RB1 т.д. должно приводить скорее не к разделению, а к гибели этих клеток. И наоборот, повышенная экспрессия в клетке антиапоптичних факторов, например белка Все-2, имеет тормозить клеточный цикл и задерживать клетки в фазе G0, т.е. когда клетка теряет способность к делению, она «может позволить себе" быть устойчивой к внешним апоптогенних стимулов. Например, хорошо известно, что плазматические клетки, которые являются терминальной звеном развития В-клеток, в десятки раз более устойчивы к воздействию ионизирующего излучения, чем их предшественники. И наоборот, при интенсивной пролиферации всегда повышается чувствительность клеток к действию апоптогенних стимулов, можно наблюдать, например, при тимического селекции тимоцитов, которые становятся очень чувствительными к радиации и кортикостероидов.

 

Накопление дальнейших мутаций, блокирующих развитие апоптоза или индуцируют пролиферацию повышенной экспрессии антиапоптичних факторов, могут приводить к злокачественному перерождению клеток.

 

Итак, апоптоз индуцируется параллельно с активацией клетки к делению. Почему же нормальные (не перерождений) клетки не погибают при пролиферации? Вероятно, что лишь в случае постепенного поступления всех ростовых и антиапоптичних сигналов в клетке блокируется система апоптоза и происходит течение всех фаз клеточного цикла.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+