На каждом этапе существует негативная регуляция процессов активации с помощью биохимических механизмов, которые могут при определенных условиях подавлять передачи сигнала от ТКР и ВКР после распознавания антигена. Так, киназы Csk фосфорилирует киназы Src-семьи, в результате чего последние переходят в неактивное состояние. Протеиновые фосфатазы SHP-1 и SHP-2 (англ. SH2-domam containing protein phosphatase - протеиновая фосфатаза, содержащий домен SH2) отщепляют фосфатные остатки от цитоплазматических частей CD3 и Igo / Ig?, которые были предварительно фосфорилированные киназами Src-семьи. Фосфатазы SH и SHIP-2 (англ. SH2-domain ?ntaining phosphatidyl-inositol phosphatase - фосфатаза фосфатидилинозитола, содержащий домен sH2) является фосфатазы фосфолипидов. Они дефосфорилюють субстрат фосфолипазы Су - ФОСФА "тдилщозитол-4 ,5-дифосфат (ФИФ2), переводя его в неактивное ФОСФА" тдилщозитол-5-фосфат (ФИФ). Передача сигнала от рецепторов также может негативно регулироваться с помощью механизмов эндоцитоза рецепторов, собранных вместе на мембране.

 

Следовательно, конечный результат активации клетки зависит от соотношения активационных и ингибиторных сигналов, возникающих в ходе распознавания антигена. Это важно как для контроля за количеством активированных клеток в организме, так и для индукции толерантности «на периферии» в потенциально аутоиммунных лимфоцитов, ошибочно избежали негативной селекции в необработанными лимфоидных органах. Индуцирования толерантности может произойти в случае недостаточного количества костимуляторних сигналов. В таком случае тормозные механизмы в процессе передачи сигнала опережают активационные.

 

Кроме того, существуют специализированные рецепторы, функция которых заключается в ингибировании процессов активации клеток иммунной системы. Сигнал через эти рецепторы клетки получают при чрезмерной активации клеток в организме и дефиците антигена. Сейчас известно несколько ингибиторных рецепторов Т-и В-клеток, однако мы рассмотрим два наиболее изучены представители этой группы: ингибиторный рецептор Т-клеток.

 

Все ингибиторные рецепторы имеют в цитоплазматической части специальную последовательность, которая получила название ИТИМ (от англ. Immunocorector tyrosine based inhibition motive - итибиторна последовательность иммунных рецепторов, содержит остаток тирозина), которая немного отличается по аминокислотному составу от Итами. ИТИМ по Итами, также может быть фосфорилированной с помощью киназ Src-семьи. Фосфорилированный ИТИМ может служить местом связывания для sH2-доменов фосфатаз семей SHIP и SHP. Итак, если ингибиторные рецепторы CTLA-4 и FcyRIIB попадут в состав активационного комплекса, они привлекут туда фосфатазы SHIP и SHP и активация клетки тормоза ватиметь ся.

 

Лигандом для связывания с CTLA-4 является костмуляторни молекулы CD80 и CD86, что экспрессируются на активированных АПК. CTLA-4 имеет большую аффинность к ним, чем CD28, поэтому при наличии небольшого количества CD80 и CD86 на поверхности АПК с ними свяжется преимущественно CTLA-4, а не CD28, и ингибиторную сигнал преобладать над активационным. Итак, активированные АПК с недостаточным уровнем экспрессии CD80 и CD86 могут быть ингибиторами иммунного ответа.

 

Рецептор FcyRIIB является, по сути, рецептором к Fc-фрагмента IgG, который может связывать IgG в составе циркулирующих иммунных комплексов. Если ВКР имеет специфичность к тому же антигена, и IgG, который связался с FcyRIIB, это может привести к перекрестному связыванию ВКР и FcyRIIB одним активационного сигнала. Поэтому наличие в организме большого количества специфических к антигену IgG может быть сигналом для прекращения активации новых В-клеток этой специфичности. Таким образом удалось объяснить давно известный факт, что большое количество экзогенных антител, введенных против любого антигена, подавляет образование организмом собственных антител. Кстати, этот факт положен в основу способа предотвращения резус-конфликта, который давно применяется и заключается во введении резус-отрицательным матерям после родов большого количества антител к резус-фактору. Это тормозит иммунизацию самой матери эритроцитами ребенка, которые могли попасть в его кровь во время родов.

 

Как приостанавливаются иммунные реакции? Дело в том, что все зрелые активированные эффекторные клетки характеризуются определенной длительностью существования в активном состоянии: для плазматических клеток это 3 - 4 суток, для Т-хелперов - до 10 суток, а Т-киллеров - менее суток. Такая небольшая продолжительность жизни нужна, вероятно, для того, чтобы по ошибке активированные лимфоциты не нанесли организма значительный ущерб. За время своей жизни клетки успевают выполнить определенное количество работы по освобождению организма от антигена, после чего в них включаются механизмы запрограммированной гибели - апоптоза. Большое количество активированных клеток в ходе иммунного ответа поддерживается процессами постоянной активации новых лимфоцитов антигеном и пролиферации подобно тому, как во время войны в армию постоянно набирают новых рекрутов. Когда в организме уже нет антигена, активация новых лимфоцитов прекращается, а уже активированы живут недолго. Так угасает иммунный ответ, однако остаются клетки памяти, которые живут достаточно долго (см. разд. 11) и способны очень быстро реагировать на повторное попадание антигена в организм.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+