Для полноценной активации лимфоцитов нужно три сигнала. Первый сигнал клетка получает, как отмечалось выше, при распознавании антигена с помощью специфических к антигену рецепторов с участием корецепторних молекул. Этот сигнал называют специфическим, потому что антиген распознается только определенными клонами лимфоцитов с помощью специфических к нему рецепторов. Второй сигнал клетка получает при непосредственном контакте с другим клеткой, которая также распознала тот же антиген и есть уже активированной. Этот сигнал обусловлен взаимодействием мембранных костимуляторних молекул обоих клеток, и для его получения необходим плотный контакт между мембранами клеток, которые взаимодействуют. Зону контакта между клетками называют иммунным синапсом. Как правило, иммунный синапс формируется между АПК и Т-клетки.

 

Третий сигнал клетка получает от цитокинов - растворимых белковых факторов, ди специализированные рецепторы клеток. Цитокины, по сути, являются гормонами, которые регулируют функции иммунной системы. Однако, в отличие от гормонов, концентрация цитокинов в крови и лимфе очень мала, поэтому они действуют локально в месте их синтеза. Цитокины продуцируются лейкоцитами и могут действовать как на собственно клетку-продуцента (аутокринно), так и на другие клетки (паракринная): непосредственно в «щели» иммунного синапса или дистантно в случае отсутствия тесного контакта между клетками. Потребность в такой сложной трисигнальний системе активации обусловлена тем, что костимуяторни молекулы экспрессируются только активированными клетками, а рецепторы к ним существуют еще на наивных клетках. Итак, активировать наивный Т-лимфоцит может только активирована АПК активировать АПК (в частности, В-лимфоцит) может только активированный Т-лимфоцит (в частности, Т-хелпер). Большинство антигенов распознают двумя типами клеток - АПК и Т-лимфоцитами. Между этими двумя типами устанавливаются функциональные связи, которые называют клеточной кооперации. АПК и Т-лимфоцит, которые способны отвечать на определенный антиген, должны найти друг друга и создать иммунный синапс. Такой синапс необходим как для активации неактивированной АПК активированным Т-хелперов, так и для активации наивных Т-лимфоцитов активированными АПК. Если оба партнера активированы, контакт между ними не произойдет, и они не смогут активировать друг друга. Такое распознавания антигенов одновременно двумя клетками, взаимодействующих, - АПК и Т-лимфоцитов - повышает надежность системы иммунитета и предотвращает ложной активации эффекторных клеток. В процессе взаимодействия клеток костимуляторни молекулы и их рецепторы образуют пары, которые обеспечивают формирование межклеточных контактов и обмен сигналами, приводящих к активации клеток (в активации принимает участие значительное количество пар молекул). В каждой паре одна молекула является постоянной - экспрессируется в наивной клетке, другая - индуцированной и экспрессируется только на активированной клетке. Сигнал, возникающий в результате взаимодействия молекул, передается в направлении от индуцированной к постоянной, т.е. постоянная молекула является рецептором, а индуцированная - ее лигандом. Костимуляторни молекулы, необходимые для активации АПК. Первым сигналом, что активирует АПК, является перекрестное связывание поверхностных рецепторов антигеном. При этом В-лимфоциты распознают антиген специфически, с помощью

 

иммуноглобулинового рецепторов. Макрофаги и дендритные клетки могут распознавать антиген как с помощью лектинових рецепторов, так и с помощью рецепторов опсонины (FcR, C3bR). После перекрестного связывания поверхностных рецепторов антигеном происходит поглощение и процессинг антигена. На поверхности такой АПК появляются МНС II с пептидными фрагментами антигена, которые могут быть сайтами для связывания с рецепторами Т-клеток.

 

Второй сигнал - сигнал от рецептора CD40 - наивные АПК получают при взаимодействии с активированными Т-лимфоцитами, которые несут на поверхности лиганд к этому рецептора - CD40L. Взаимодействие CD40 с CD40L приводит следующий этап активации АПК, вследствие чего АПК начинает экспрессировать костимуляторни молекулы CD80 (В7.1) и CD86 (В7.2) и секретировать зависимости от типа АПК ряд цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-у и др.. На такой АПК повышается также уровень экспрессии рецепторов к цитокинов, в результате чего она становится более чувствительной к восприятию третий сигнал и уже сама может активировать наивные Т-клетки.

 

После восприятия третий сигнал от цитокинов АПК (в частности, В-лимфоцит) полностью активируется, проходит несколько клеточных циклов и дифференцируется в эффекторных клеток. Следует отметить, что именно цитокины окончательно определяют направление дифференцировки активированной АПК, например, ИЛ-4 и ИЛ-5 переключают синтез антител В-лимфоцитами с IgM на IgB, а ИЛ-2 - с IgM на IgG. Костимуляторни молекулы, необходимые для активации Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты при взаимодействии с АПК получают первый и второй активационные сигналы одновременно. Первый сигнал - это сигнал от ТКР, который распознает представлен на АПК комплекс антигенного пептида с МЧС, второй сигнал - от костимуляторних молекул CD80 (В7.1) и CD86 (В7.2), содержащиеся на активированных АПК. НИьивни Т-лимфоциты несут рецептор до сих костимуляторних молекул, обозначается CD28. Взаимодействие CD28 с В7.1/В7.2 важна для дальнейшего прохождения активации Т-клеток. Она индуцирует экспрессию Т-клетки костимуляторних молекул CD40L, необходимые для активации АПК ИЛ-2 и высокоаффинного рецепторов к ИЛ-2. Дальнейший процесс дифференцировки Т-лимфоцитов зависит от действия цитокинов. При отсутствии внешних воздействий Т-клетки могут активировать сами себя с помощью ИЛ-2, который действует аутокринно через рецептор к ИЛ-2. Другие цитокины, поступающих из клеточного окружения, регулирующих дифференцировку Т-хелперов в Т-хелперы I и II класса. Активированные ОТ4Т-хелперы могут активировать различные типы неактивированных АПК ОТ8Г-киллеры - уничтожать инфицированные клетки. Важно, что Т-клетки, которые не имеют рецептора CD28, могут специфически подавлять активацию АПК, вызывая этим супрессию иммунного ответа.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+