Полноценная активация лимфоцитов происходит при участии сложной сигнальной системы, которая обеспечивает индуцирования и передачи сигналов внутрь клетки как от антигена, так и от костимуляторних мембранных молекул и растворимых факторов. Главный, специфический, сигнал клетка получает от антигензвьязувальних рецепторов. Передача сигнала от рецепторов сопровождается формированием сигнального каскада с последовательным привлечением ферментов и адапторной белков, связанных с рецепторным аппаратом лимфоцита. Основные классы тирозинових киназ, участвующих в передаче сигнала от рецепторов лимфоцитов. Тирозин киназы, участвующих в передаче сигнала от антигенспецифичного рецептора Т-и В-клеток, разделяют на чотар семьи по общим признакам строения и гомологией аминокислотных последовательностей. Следует подчеркнуть, что все тирозин киназы, кроме каталитической, имеют консервативные домены, которые определяют взаимодействие киназ с определенными субстратами, а также их локализацию в сигнальном комплексе. Это, как правило, домены SH2 и SH3, а также домен РН, который является характерным для киназ Тес-семьи.

 

Киназы Src-семьи киназ Src-семьи всегда сопряжены с мембраной клетки с помощью остатков миристиновой кислоты. В таком положении их активные центры находятся на уровне цитоплазматических частей от3-комплекса в Т-лимфоцитах или Iga / ?-комплекса в В-лимфоцитах. Киназы Src-семьи первыми «отвечают» на распознавание антигена. Они фосфорилирует специальные последовательности и там (от англ. Immunoreceptor tyrosine based activation motive) цитоплазматических частей CD3-или IgO / ?-комплекса. Каждый Итами - это последовательность, содержащая два остатка тирозина на расстоянии 9-11 других аминокислотных остатков. Оба остатки тирозина в Итами должны быть фосфорилированные для успешного прохождения сигнала.

 

В В-лимфоцитах тирозина остатки, входящие в состав и там, фосфорилируются такими киназами Src-семьи, как Lyn, Fyn, Blk и, возможно, Lck, тогда как у Т-лимфоцитов эту функцию выполняют в основном киназы Lck и Fyn.

 

Киназы Src-семьи, как правило, нековалентно соединены с цитоплазматической частью корецепторов Т-и В-клеток. В Т-клетках они находятся в ассоциации с молекулами CD4 или CD8 (в зависимости от субпопуляции Т-клеток), а в В-клетках - из корецепторним блоком, состоящий из трех субъединиц - cD19, CD21 и ТАРА. Приближение корецептора к рецептору при распознавании антигена приводит к тому, что киназы Src-семьи размещаются у последовательностей и там и фосфорилирует их.

 

Рассмотрим регуляцию функций киназ рода на примере Src-киназы. Нормальная Src-киназа состоит из нескольких доменов: N-концевого Sffi-домена, Sro-домена, каталитического домена и С-концевого «хвоста». С N-конца к Src-киназы ковалентно присоединен остаток миристиновой кислоты, необходимый для «заякорення» киназы в мембране. Домены Src-киназы способны к интрамолекулярного и межмолекулярного взаимодействия. Домены SH3 и SH2 подавляют активность Src-киназы результате взаимодействия с остатками, расположенными по разные стороны от каталитического центра Sro-домен взаимодействует с фосфотирозином рТуг527 хвостовой участка. Этот остаток фосфорилируется другой

 

цитоплазматической киназы Csk, которая является негативным регулятором Src-киназы. Вследствие такого взаимодействия каталитический центр Src-киназы лишается доступа к субстратам. Образуется замкнутая структура, которая стабилизируется взаимодействием SH3-домена с последовательностью между SH2-доменом и каталитическим доменом. Эта последовательность содержит только один остаток пролина, поэтому Sffi-домен связывается с ней с небольшим афинностью (рис. 72). В такой замкнутой конформации киназа находится в клетках в норме и является неактивной, потому что субстрат не может попасть к активному центру киназы. Активация киназы происходит при вытеснении доменов SH3 и SH2, участвующих в интрамолекулярного взаимодействия, вследствие межмолекулярного взаимодействия с более аффинных лигандами. Для этого должно произойти отщепление фосфатного остатка от Туг527 с помощью фосфатазы. Как правило, дефосфорилювання киназ Src-семьи в клетках иммунной системы осуществляет фосфатаза CD45, т.е. CD45 является активатором киназ Src-семьи.

 

Киназы Syk/Zap-70-родины. Киназы Syk/Zap-70-родины представлены в клетках иммунной системы двумя видами: Syk (в В-лимфоцитах) и Zap-70 (в Т-лимфоцитах), благодаря которым семья и получила свое название. Эти киназы не содержат остатков миристиновой кислоты, поэтому в норме они не ассоциированы с мембраной, то есть цитоплазматическими протеинкиназы. Характерной особенностью киназ рода является наличие расположенных друг за другом двух SH2-доменов.

 

С помощью тандема из двух SH2-доменов киназы Syk/Zap-70-родины способны специфически взаимодействовать с двумя фосфорилированного тирозина, входящих в состав и там. По сути, фосфорилированные последовательности и там являются специфическими сайтами для взаимодействия с киназами Syk/Zap-70-родины. После того как киназы Src-семьи фосфорилирует цитоплазматические части CD3 или Iga / Ig?, к этим частям присоединяются киназы Syk/Zap-70-родины.

 

Киназы Tec-семьи Представители киназ Тес-семьи по строению очень напоминают киназы Src-семьи, однако, в отличие от последних, они не содержат N-концевого остатка миристиновой кислоты. Вместо него у них есть N-концевой РН-домен. РН-домены способны присоединяться к мембране при взаимодействии с ФИФ3, поэтому киназы Тес-семьи могут находиться как в цитоплазме, так и в контакте с мембраной клетки, в зависимости от наличия в клеточной мембране ФИФ3. Итак, при активации в клетке РИ3-киназы, которая образует ФИФ3, киназы Тес-семьи присоединяются к мембране и вовлекаются в процесс передачи сигнала.

 

У пациентов с тяжелыми формами иммунодефицитов, например с болезнью Брутона, найдено мутации в генах, кодирующих киназы Тес-семьи (Btk). Возможной функцией киназ рода является активация фосфолипазы Oy, причем разные представители Тес-семьи активируют различные изоформы фосфолипаз. В Т-клетках найдено минимум три представители киназ Тес-семьи - Тес, Itk и Rlk / Txk. В В-клетках важнейшую функцию в процессе передачи сигнала выполняет другой представитель рода - киназа Btk.

 

Киназы Csk-семьи Csk-Семья тирозинових киназ в клетках иммунной системы представлена одной киназы Csk (от англ. C-terminal Src kinase - киназа С-конца Src) - отрицательным регулятором киназ Src-семьи. По своему строению Csk напоминает киназы Src-семьи, однако она не имеет остатка тирозина на С-конечном «хвосте» и миристиновой кислоты на N-конце молекулы. Поэтому она является цитоплазматической киназы и постоянно находится в активированном состоянии.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+