Факторы некроза опухолей и другие цитотоксические факторы. Важными гуморальными факторами неспецифической резистентности факторы некроза опухолей - ФНО-а и ФНО-? (лимфотоксин). Они способны лизуваты большой набор опухолевых клеток in vitro и in vivo.

 

Недавно обнаружен еще один член этой семьи - мембранный лимфотоксин ЛТ |, а ФНО-? (ЛТ) стали называть ЛТА. Кроме растворимой формы лимфотоксину а существует еще мембраносвязанных его форма. Все три представителя семьи факторов некроза опухолей имеют много общих признаков - вызывают подобный биологический эффект - цитолиз опухолевых клеток, имеют общие рецепторы на чувствительных клетках, гомологию на 34%, гены всех трех факторов размещены тандемно в хромосоме 6. Все три фактора гомологичные с Fas-лигандом, мембранными молекулами CD30 и CD40, фактором роста нервов и создают особую семью белков, для которых на чувствительных клетках существуют две формы совместных рецепторов - gp55 и gp75. Следует отметить, что Fas-лиганд индуцирует апоптоз и проявляется в gp55, но не в gp75. ЛТ | имеет особый рецептор на стромальных клетках лимфоидных органов, воспринимает сигнал от мембранного ЛТ.

 

ФНО-а продуцируется моноцитами, макрофагами, ендолелиоциламы, мастоцитов, клетками нейроглии и в отдельных случаях - Т-и В-лимфоцитами и имеет 157 аминокислотных остатков с молекулярной массой 17 кД. Основными индукторами ФНО-а являются микроорганизмы, их продукты жизнедеятельности и другие факторы, активирующие фагоциты.

 

Основными продуцентами ФНО-а являются Т-лимфоциты - как CD4, так и CD8. ФНО-? имеет молекулярную массу около 20 кД и И71 аминокислотный остаток. Индукторами ФНО-? есть специфические антигены или митогены.

 

ФНО-а и ФНО-? различаются по скорости их секреции - ФНО-а секретируется уже через 40 мин после стимуляции, а ФНО-? - только через 2 - 3 суток после воздействия на Т-клетки специфических антигенов или митогенов.

 

В сыворотке крови здоровых людей ни ФНО-а, ни ФНО-? не выявляются. Однако во время инфекционных заболеваний, онкозаболеваний и некоторых неинфекционных патологий в сыворотке крови появляются ФНС.

 

Спектр биологического действия ФНО очень широк. Основные - это лизис опухолевых, трансформированных и вирусинфицированных клеток и регуляция многих функций организма. Цитотоксическое активность ФНО проявляется в двух формах - индукции апоптоза и индукции на клеточной мембране цитоцидних факторов - активных форм кислорода, азота, супероксидрадикала. ФНО-а активно участвует в осуществлении цитоциднои функции НК и ЛАК-клеток. Действие ФНС направлена в основном на измененные (трансформированы) и опухолевые клетки. Однако не все опухоли in vivo и не все линии культивируемых опухолевых клеток чувствительны к действию ФНО. Некоторые опухоли и линии клеток устойчивы к этому действию. Предварительная обработка таких клеток у-ИФНом придает им чувствительности к ФНО, и они лизируются ними. Основным механизмом повышения цитоциднои активности ФНО ИФНам является усиление ними экспрессии рецепторов к ФНО на опухолевых клетках.

 

При взаимодействии с опухолевыми клетками ФНО способны индуцировать экспрессию на них антигенами гистосовместимости класса I, что способствует распознаванию их эффекторными клетками. Они также могут повышать проницаемость эндотелия сосудов, что приводит к увеличению миграции эффекторных клеток к опухолям или в очаге воспаления. ФНС также способны активировать эффекторные клетки (естественные киллеры, макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты), которые могут разрушать опухолевые клетки. Цитотоксическое действие ФНО обусловлена в основном деградацией ДНК и нарушением функционирования митохондрий. Следует отметить, что к действию факторов некроза опухолей чувствительны и нормальные клетки, однако эта чувствительность выражена в них гораздо меньше.

 

Показано, что тумороцидна активность макрофагов тесно связана с наличием в клеточной мембране ФНО-а, количество которого резко увеличивается после обработки ИФН-y, что приводит к значительному росту цитоциднои активности. ФНО-а обладает противовирусной активностью - он тормозит воспроизводство некоторых вирусов. Это действие, возможно, обусловлено индуцированием ИНФ-у, поскольку моноклональные антитела до последнего отменяют антивирусным действием ФНО-а.

 

ФНО-а тормозит также рост риккетсий, особенно под влиянием инф-y, стимулирует кандидоцидну активность полиморфно-ядерных лейкоцитов. Кроме того, ФНО-а может действовать как ростовой фактор, как индуктор дифференцировки опухолевых клеток, регулировать функции нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, Т-и В-лимфоцитов, эндотелия сосудов, стимулировать каскад арахидоновой кислоты с образованием простагландинов и лейкотриенов, вызывать хемотаксис нейтрофилов и стимулировать их адгезию к эндотелию сосудов, повышать температуру, вызывать экспрессию рецепторов к интерлейкинов.

 

ФНС играют важную регулирующую роль в функционировании защитных сил организма. Так, они индуцируют выработку иммунокомпетентными клетками многих биологически активных веществ, регулирующих функциональную активность определенных звеньев защитных сил организма. Это ИЛ-1, ИЛ-6, КСФ-ГМ, простагландин Е2, ИФНы. Кроме того, некоторые биологически активные вещества (ИФН-у, ИЛ-1, КСФ-1), производимых иммунокомпетентными клетками, индуцируют синтез ФНО.

 

Во многих случаях действие фактора некроза опухолей более выражена при взаимодействии с ИФН-у и с ИЛ-1. Вместе с ИЛ-1 они стимулируют пролиферацию макрофагов, выработки фибробластами человека фактора стимуляции возникновение колоний гранулоцитов-макрофагов и гранулоцитов, трансмодификують рецепторы эпидермального фактора роста на фибробластах.

 

Рекомбинантный ФНО-а имеет радиопротекторные свойства, вызывает пирогенный эффект, действуя непосредственно на органы-мишени за пределами гематоэнцефалического барьера.

 

Итак, ФНО являются одними из первичных медиаторов в патогенезе различных патологических процессов - повреждения, воспаления, в защитных реакциях организма и тканевого гомеостаза. Биологические эффекты ФНО могут быть защитными или повреждающими зависимости от взаимодействия с другими медиаторами, клеточного окружения, концентрации и продолжительности взаимодействия с клетками.

 

Следует иметь в виду, что ФНО обладают рядом токсических эффектов на уровне организма, сдерживающим их клиническое применение. Так, они являются основными медиаторами летального шока при экспериментальном введении бактериального эндотоксина, способствуют резорбции хряща и костей, что приводит к их патогенетическую роль при некоторых заболеваниях.

 

Онкостатин М - гликопротеин, содержащий 227 аминокислотных остатков с молекулярной массой 16 кД, имеет широкий спектр биологического действия. Он способен тормозить рост клеток опухолевых линий и солидных опухолей, моделировать рост и дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя образованию ИЛ-6, гострозапальних белков, регулировать разнообразную функциональную активность цитокинов семьи ИЛ-6, продуцируемых макрофагами и моноцитами.

 

Специфические рецепторы к онкостатину М обнаружены на разных клетках. Установлено, что в состав рецептора для онкостатину М входит компонент CD130, который является общим для ИЛ-6, ИЛ-11, лиф, и цитокинспецифичний цепь OSMR-?. Онкостатин М связывается с рецептором лиф и активирует его, тогда как целая молекула лиф не может связаться с рецептором онкостатину М.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+