Общая характеристика. Цитокины - это многочисленная группа различных по месту образования, структурой и биологической активностью белковых молекул, синтез которых индуцируется экзо-или эндогенными антигенами и регулирующие образование, развитие, рост и функционирование различных клеток организма, прежде всего клеток иммунной системы. Цитокины являются основным фактором взаимодействия между клетками иммунной системы и между соматическими клетками и клетками иммунной системы. Известно их более 100. По мере открытия цитокинов их называли по эффекту воздействия на определенные клетки (например, В-клеточный ростовой фактор), а групповое название давали зависимости от клетки-продуцента. Так, цитокины, синтезировались лимфоцитами, называли лимфокинами, моноцитами, макрофагами - монокини, нейтрофилами - нейтрофилокинамы. После детального изучения биологической активности и определение первичной структуры предложено называть их интерлейкина - медиаторами мижлейкоцитарнои взаимодействия и предоставлять им соответствующий номер. Сейчас известно более 30 интерлейкинов. Однако некоторые цитокины сохранили свое первоначальное название (интерфероны, факторы некроза опухолей, Колониестимулювальни факторы, онкостатин М, факторы роста и др.).. Отдельную группу цитокинов составляют вещества, регулирующие миграцию лейкоцитов в организме, их называют хемокинов Классифицировать цитокины довольно сложно, поскольку они имеют различную структуру, могут синтезироваться многими клетками различной тканевой дифференциации, иметь плеотропных действие, то есть влиять одновременно на различные клетки, делать эффекты, могут быть даже противоположными зависимости от окружения, взаимодействия с другими факторами, стадии развития реакций и т.д., а один и тот же эффект может быть индуцирован несколькими цитокинами. Нередко наблюдается синергизм действия цитокинов, а также оказывается каскадный характер образования цитокинов. При этом вновь цитокины индуцируют синтез других цитокинов, которые, в свою очередь, стимулируют продуцирование ранних цитокинов, что способствует амплификации процесса и привлечению к нему большего числа клеток. Изготовители цитокинов. Цитокины могут синтезироваться различными клетками, среди которых выделяют три относительно автономные группы клеток-продуцентов, выпускающих основную массу цитокинов. Это стромальные клетки костного мозга (эндотелиоциты, фибробласты), продуцирующие преимущественно цитокины, регулирующие гемопоэз, - ГМ-, Г-, М-КСФ, интерлейкины 6, 7, 8, 11, интерферон ?, трансформирующимися фактор роста ?. Индукторами этих цитокинов являются бактериальные антигены и контактное взаимодействие клеток. Уровень выработки цитокинов стромальные клетки в норме небольшой и обусловлен, возможно, контактом этих клеток из кроветворных клеток. Синтез этих цитокинов значительно увеличивается при воздействии продуктов микробного происхождения и не только в кроветворных органах, но и в местах агрессии или повреждений. После индуцирования цитокины вырабатываются очень быстро, мРНК появляется протяжении часа, а пик секреции наблюдается через 3 - 4 часа. Второй группой клеток-продуцентов является моноциты / макрофаги, которые в ответ на взаимодействие с микроорганизмами и их продуктами синтезируют интерлейкины 1, 6, 10, 12, 15, ФНО-а, М-, Г-, М-КСФ, ТФР-?, ИФН-а, хемокины, которые участвуют в регуляции воспалительных процессов. мРНК оказывается протяжении часа, а пик синтеза цитокинов наблюдается через 6-14 час. К третьей группе клеток-продуцентов относятся все лимфоциты, однако основными производителями цитокинов является СD4Т-лимфоциты - Тх0, Тх1 и Тх2. Тх0 активно продуцируют ИЛ-2 и менее активно - ИЛ-3, -4, -5, -6, -10, -13, ИФН-у, ФНО-а и ФНО-?, ГМ-КСФ. Индукция синтеза цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИФН-у, ФНО-а и ФНО-?, ГМ-КСФ, хемокины) лимфоцитами Тх1 происходит после связывания антигена или митоген через ТКР (CD3/CD28) при наличии ИЛ -12; пик секреции цитокинов наблюдается через 10 - 48 часов, а мНРК проявляется через 5 - 8 час. Тх2 синтезируют цитокины (ИЛ-4, -5, -6, -9, -10, -13, -3, ГМ-КСФ, хемокины) после связывания антигена или митоген при наличии интерлейкина 4; пик синтеза наблюдается через 24 - 48 ч, а мРНК проявляется через 5 - 8 час. Источником природных цитокинов является культуральную среду стимулированных поликлональными активаторами (фитогемаглютинин, конконавалином А, липополицукридамы) мононуклеарных клеток крови, селезенки, лимфоузлов. Для многих цитокинов зиявлено суперпродуцентов - трансформированные линии клеток. Поскольку нормальные слитины производят цитокины в незначительном количестве, разработан промышленное получение так называемых рекомбинантных форм цитокинов с помощью рекомбинантных ДНК путем переноса генов цитокинов человека в клетки: бактериальные, дрожжевые, насекомых и др..

 

Характерной особенностью цитокинов является отсутствие способности депонироваться, их синтез происходит только кратковременно, импульсно в ответ на действие индукторных факторов, матричная их РНК очень коротко-живуча. Исключением является ФНО-а и ИЛ-1, которые способны депонироваться соответственно в мастоцитов и кератоцитах. Определяют цитокины за проявлением их биологической активности или цитокинзалежних линиях клеток, или с помощью МКАТ.

 

Следует отметить, что процессы, которые индуцируются в клетках цитокинами, запрограммированные в клетках, и цитокины при взаимодействии с соответствующими внешними структурами рецепторов только запускают эти процессы.

 

Рецепторы цитокинов. Взаимодействие цитокинов с клетками-мишенями опосредуется соответствующими высокоспецифического мембранными рецепторами, которые могут быть двух типов - высоко-и низькоаф инцмы. Роль низькоафинних рецепторов неизвестна, поскольку только высокоаффинного рецепторы (Xd = 10 - 10 -) способны погружаться вместе с цитокинов внутрь клетки и вызвать ответ. Высокоспецифические рецепторы состоят из нескольких единиц, которые самостоятельно способны связывать соответствующие цитокины, но с меньшей афинностью. Все рецепторы цитокинов является трансмембранный гликопротеин, внеклеточная часть которых приводит связывание определенного цитокина. Цитоплазматические участки рецепторов для цитокинов связанные с киназами семьи Janus - Jak 1, Jak 2, Jak 3, Tyk 2. После присоединения цитокина в соответствующий рецептора происходит гомо-или гетероолигомеризация субъединиц рецептора и пространственное сближение цитоплазматических участков, что способствует присоединению киназ и индукции фосфорилирования в месте остатков тирозина. Это создает условия для присоединения проводников сигнала и активаторов транскрипции - молекул из семьи STAT (от англ. Signal transducer and activators of transcription). Известно семь молекул STAT - 1, 2, 4, 5 a, 5b, 6. В месте остатка тирозина киназы Janus фосфорилирует молекулы STAT, которые после димеризации перемещаются в ядро и активируют транскрипцию. Выделяют несколько групп рецепторов для цитокинов. Суперродина рецепторов цитокинов первого типа. Это гегеродимеры. К этой суперродины принадлежит большинство рецепторов, функционирующих в иммунной и гемопоэтические системах, и ряд рецепторов ростовых гормонов и пролактина. В семье этих рецепторов существует консервативная аминокислотная последовательность в экстрацеллюлярного домене - 4 цистеиновых остатки (сссс) и консервативная последовательность WSXWS, где W - тирозин, S - серин, X - неконсервативных аминокислота. Для цитокиновых рецепторов характерна 4-альфа-спиральная структура. Рецептор состоит из двух (альфа-и гамма-) или трех (альфа-, бета-и гамма-) субъединиц: цитокин специфической субъединицы (альфа-) и сигналиндукувальних субъединиц (бета-и гамма-), которые обычно неспецифические к цитокинов. Субъединица, индуцирующего сигнал, необходимая для высокоаффинного связывания цитокина. Выделяют несколько субродин этих цитокинов.

 

Субродина рецепторов типа ИЛ-2 включает рецепторы интерлейкинов 2, 4, 7, 9, 13, 15, 21. В состав рецепторов ИЛ-2 и ИЛ-15 входит одна цитокинспецифична (альфа-) и две (бета-и гамма-) сигналиндукувальни субъединицы. Для димерних форм рецепторов рода гамма-цепь (CD132) рецептора ИЛ-2 является ответственным за трансдукции сигнала.

 

Субродина рецепторов гемопоэтических цитокинов включает рецепторы ИЛ-3, ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Цитокинспецифичною субъединицей является а-субъединица с низкой афинностью. Сигналиндукувальною единицей является ?-цепь (CD131). Все три низькоафинни субъединицы могут нековалентно связываться с ?-единицей. Такой кластер имеет повышенную аффинность и эффективно передает индуцированный сигнал через мембрану после связывания цитокина.

 

Субродина рецепторов ИЛ-6 включает ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-31, онкостатин М, лейкемиеингибивний фактор (лиф). Кандидатами в эту группу есть рецепторы ИЛ-23, ИЛ-27, ИЛ-30. Общая сигналиндукувальна субъединица (CD130) связана с одной или двумя разными цитокинспецифичнимы субъединицами. Цитокины этой группы способны перекрывать собственные биологические свойства. Суперродина рецепторов цитокинов второго типа содержит два их типа: фибронектин III-подобные домены и два имуноглобулинподибни домены. К этой суперродины входит две группы рецепторов - интерферон и рецепторы типа рецепторов ИЛ-10. Для последних характерна строение молекул, в состав которых входит две альфа-и две бетасубодиници. К интерферонов рецепторов входят рецепторы интерферонов альфа-, бета-и гамма-. Группа рецепторов ИЛ-10 включает рецепторы ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-24, ИЛ-26 ИЛ-28, ИЛ-29.

 

Суперродина рецепторов типа ФНО. Эта суперродина включает рецепторы ФНО-а, ФНО-?, ЛТ-?, CD40, Fas (CD95), фактор роста нервов, TRAIL (TNF-receptor appoptosis-inducing ligand) и др.. Для ФНС характерные рецепторы двух типов: 1 - 55 кД (CD120 альфа-) и II - 75 кД (CD120 бета-). В терминальной части эти рецепторы имеют богатую цистеин участок длиной около 40 аминокислотных остатков. ЛТ-? и ФНО-а связываются с субъединицами Р55 и Р75. Килинг-эффект ФНО-а осуществляется через ОТ120 альфа, содержащей консервативную последовательность, называется «доменом смерти» (TRADD) и включается в апоптоз. CD120-б?та содержит домен, который определяет семью белков - факторы, связанные с ФНС (TRAFs). Они активируют фактор транскрипции NFkB и протеинкиназу, регулирующего фактор транскрипции АР-1.

 

Суперродина Ig-подобных рецепторов. К этой суперродины входят рецепторы ИЛ-1, ИЛ-18, М-КСФ, СКФ. Суперродина хемокиновых рецепторов. По своей структуре эти рецепторы относятся к G-билокзвьязаних семидоменних трансмембранных рецепторов.

 

Рецепторы ряда цитокинов (ИЛ-14, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-20, ИЛ-25) не входят ни в одну суперродины. В состав рецептора ИЛ-16 входит белок семьи CD4, а ИЛ-25 в своем составе содержит тимусзагальний антиген TSА-1.

 

Клетки, находящиеся в покое, как правило, содержат на своих мембранах небольшое количество цитокиновых рецепторов и только в процессе активации увеличивается их количество, что приводит активное взаимодействие клеток с цитокинами.

 

Некоторые рецепторы имеют общие субъединицы. Так, интерлейкины 2, 4, 7, 9, 13, 15, 21 имеют общую для них Y-субъединицу (CD132), а интерлейкины 3, 5 и ГМ-КСФ - ?-субъединицу (CD131). Рецепторы для ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-31, онкостатину М и фактора, который ингибирует лейкозные клетки, имеют общий компонент - CD130. Белки суперродины иммуноглобулинов, характерные для рецепторов к ИЛ-1, входящие в состав общего а-цепи рецепторов к ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ, М-КСФ и фактора стволовых клеток ?.

 

В отличие от внеклеточных участков рецепторов внутриклеточные участки рецепторов одной семьи значительно отличаются по структуре и размерам.

 

Следует отметить, что в процессе роста и дифференциации клеток крови, а также при формировании иммунного ответа происходит модуляция (индуцирование, усиление, ослабление) экспрессии рецепторов, изменяет чувствительность клеток к определенным цитокинов. Сами цитокины могут изменять экспрессию различных рецепторов, и нередко собственных.

 

Механизмы действия цитокинов. Большинство цитокинов, в отличие от гормонов, являются молекулами ближней, местной (паракринной) действия - они продуцируются, проявляют свое действие и утилизируются клетками, близко расположены. Нередко обнаруживают и аутокринно действие, т.е. действуют на те клетки, которые продуцируют. В редких случаях некоторые цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ) способны влиять на другие клетки эндокринным путем - мигрировать на некоторые расстояния от клеток-продуцентов и вызвать определенные эффекты в отдаленных клетках. Секреция цитокинов имеет краткосрочный характер. Как правило, они синтезируются dе novo вследствие активации гена, при этом мРНК быстро инактивируется. Малая продолжительность транскрипции генов цитокинов и нестабильность мРНК обусловливают короткий период биосинтеза цитокинов. Продукция и биологическая активность различных цитокинов взаимосвязаны. Они образуют так называемую цитокиновой сетку, в которой регулируются образования и свойства отдельных цитокинов. Так, при отсутствии антигенного раздражения иммунной системы Цитокиновая сетка функционирует на минимальном уровне - большинство цитокинов не синтезируется, за исключением гемопоэтических и ряда цитокинов, продуцируемых моноцитами / макрофагами - ИЛ-6 и ИЛ-10 и кератиноцитами - ИЛ-1. Это обусловлено в основном тем, что для активации большинства генов цитокинов нужны индукторы, то есть транскрипционные факторы. В клетках, находящихся в состоянии покоя, транскрипционных факторов нет, они формируются только в процессе активации клеток. Активувальни факторы клеток является одновременно и индукторами синтеза цитокинов, и факторами экспрессии рецепторов этих цитокинов. Этот факт, а также значительно более длительный период экспрессии соответствующих рецепторов по сравнению с периодом синтеза цитокинов вызывают местный характер действия цитокинов и быструю их утилизацию. Условно цитокины зависимости от индуцированных ими биологических эффектов делят на следующие группы:

 

1. Гемопоэтические факторы - фактор стволовых клеток (ФСК), колониестимулювальни факторы, интерлейкины 3, 7, 11, эритропоэтин. Изготовители - клетки стромы костного мозга, а также активированные макрофаги и лимфоциты.

 

2. Ре  ляторы естественной резистентности - интерфероны а и ?, интерлейкины 1, 6 и 12, ФНО-а, хемокины (ИЛ-8, МСР-1, RANTES и др..). Эти факторы являются основными активаторами и регуляторами неспецифических реакций организма по его защите от колонизации носителями чужеродной генетической информации. Основными мишенями этих факторов являются макрофаги, ПМЯЛ, ПК. Продуцентами в основном являются тканевые макрофаги в ответ на контакт с микроорганизмами.

 

3. Цитокины, которые регулируют воспалительный процесс, - это провоспалительные (ИФН-а и ИФН-у), ФНО-?, интерлейкины 1, 2, 3, 6, 9, 11, 12 и антивоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10). Основная функция - активация или торможение цитотоксических макрофагов, НК, цитотоксических Т-лимфоцитов. Изготовители - зрелые иммунные Т-лимфоциты и некоторые антигенпрезентувальни клетки.

 

4. Цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции, - ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-? через регуляцию роста, дифференциацию и активацию зрелых лимфоцитов. Продуцируют их в основном активированные Т-лимфоциты.

 

5. Цитокины, тормозят рост опухолевых клеток, - ФНО, ЛТ, онкостатин М, ИЛ-2, ИЛ-12, 15, 21, 24.

 

6. Отдельную группу составляют цитокины, регулирующие движение лейкоцитов - хемокины. Известно их более 40, основные - ИЛ-8, ИЛ-10, CXCL1-3, МИР-1, 3, RANTES и др..

 

Разделение цитокинов на группы весьма условно, поскольку отдельный цитокин может действовать на клетки-мишени и вызывать разнообразные эффекты.

 

Цитокины участвуют в регуляции многих процессов (рис. 68), однако особенно важна их роль в регуляции кроветворения, формировании воспаления и иммунного ответа. Различные этапы кроветворения контролируются последовательно несколькими факторами, среди которых выделяются основные (доминирующие) и вспомогательные, как кофакторы. Можно выделить ранние цитокины (ФСК, ИЛ-3 и др.)., Действующие на стволовые клетки и недифференцированные предшественники кроветворных клеток, и поздние, или линейно-специфические, цитокины, действующие на уже дифференцированы в разных стадиях клетки. По мере созревания кроветворных клеток изменяются и доминирующие цитокины. Так, для стволовых и недифференцированных предшественников доминирующими выступают ИЛ-3 и ФСК, для юных миелоидных клеток - ГМ-КСФ, для недифференцированных лимфоидных клеток - ИЛ-7 и т.д.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+