Организация локуса генов тяжелых цепей иммуноглобулинов. Разнообразная функциональная специфика Н-цепей и их значительная длина обусловили сложную организацию их генов. Подобно локусов первый к-генов, локус Н-генов построен из большого количества генных сегментов. «Зрелый» ген, который образуется после объединения нужных генетических сегментов, также состоит из экзонов и интронов.

 

У мышей и человека около полутысячи VH-генных сегментов, но функциональными с них не более 100. Другие   тенты называют псевдогенами. Они никогда не экспрессируются, но, возможно, могут быть источником дополнительной генетического разнообразия благодаря процессам генной конверсии Существование генной конверсии у человека и мышей не доказано, однако у кроликов и некоторых видов птиц она является главным источником многообразия иммуноглобулинового рецепторов.

 

Различные классы и подклассы антител различаются по строению константной части тяжелой цепи, которая кодируется определенными Сн-генными сегментами. Специфика организации Сн-генных сегментов заключается в том, что при дифференцировании антитилоутворювальнои клетки возможно последовательное переключение синтеза различных классов антител (например, Сц-сегмента гена на Су-и Са-сегменты генов), а также переключение из мембранных форм иммуноглобулинов на секреторные. Все Сн-сегменты генов в эмбриональных клетках размещены отдельной группой на расстоянии нескольких тысяч пар оснований от Vh-сегментов генов. Участки ДНК между отдельными Сн-сегментами генов имеют длину в несколько десятков тысяч пар оснований.

 

Каждый Сн-генный сегмент, в свою очередь, построен из экзонов и интронов. Количество экзонов соответствует количеству константных доменов определенного тяжелой цепи. Например, у Су-сегменте содержится четыре экзона: по одному для СН1-, СН2-и СН3-доменов и один для шарнирной области между СН1-и СН2-доменами. Каждый из экзонов, кодирующий иммуноглобулиновый домен константной типа, состоит примерно из 320 пар оснований, а интроны Сн-генов содержат 100 - 300 пар нуклеотидов. Группа эмбриональных VH-генных сегментов размещена на расстоянии 12 - 16 тыс. пар нуклеотидов от Сн-сегментов. Каждый VH-сегмент, как правило, кодирует от 1 до 99 аминокислотных остатков тяжелой цепи. Остальные кодируется сегментом D (от англ. Diversity - разнообразие), который состоит из нескольких пар нуклеотидов, кодирующих последовательность примерно в пределах 100 - 107 вариабельных доменов тяжелых цепей, и сегментом J, кодирующий последовательность 108-123 этого самого домена. Суммарно D-и J-сегменты кодируют последовательность третий гипервариабельной петли тяжелой цепи (СDR3-регион). Как и в локусе генов к-цепей, в локусе генов Н-цепей мыши есть пять пар гомологичных J-сегментов, из которых функционируют только четыре (у человека функциональные шесть J-сегментов). В генах Н-цепей около 30 D-сегментов (функциональными является не более 15). В геномной ДНК кластеры D-и J-сегментов размещены между кластерами Vh-и Сп-сегментов генов. Следовательно, в создании функционального гена, кодирующего вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулинов, участвуют три генных сегмента: Vh, Dh и Jh.

 

Установлена последовательность размещения Сн-генных сегментов в геноме мыши (5-Сц-С8-СУ3-Су1-Су2Ь-Су2а-Се-Са-3 ') и в геноме человека (5-Сц-С8-СУ3-Су1-усе -СА1-Су2-СУ4-Се-Са2-3 "). Итак, в геноме человека содержится на два Сн-генных сегмента больше, чем в геноме мыши, причем генный сегмент усе, вероятно, является псевдогенов. Перед каждым генным сегментом, который кодирует синтез константной части тяжелых цепей иммуноглобулинов, содержатся характерные последовательности, так называемые S-районы (от англ. Switch - переключение), обеспечивающих процесс переключения синтеза различных классов антител.

 

Всего зрелый функциональный ген Н-цепей состоит из 7 - 8 экзонов и 5 - 6 интронов. При образовании PHК-копии гена интроны транскрибируются вместе с кодирующей последовательности гена. Они вырезаются во время созревания РНК в процессе сплайсинга (см. рис. 64, б). Переключение генов тяжелых цепей. Важные данные о механизмах регуляции синтеза антител были получены в результате анализа закономерностей наследования аллогенных маркеров антител. Наличие алотипових маркеров на Н-и L-цепях позволила установить, что одинаковая вариабельный участок может быть ассоциирована с константными участками разных классов, например Сц, Су, Са и Се. Следовательно, один и тот же сформирован Vh-ген может объединиться с различными Сн-генными сегментами. Vh и Сп-генные сегменты ромищени на одной хромосоме, в результате чего в середине локуса Н-генов возникают определенные перестройки и формируется один функциональный ген, кодирующий тяжелую цепь иммуноглобулинов определенного класса или подкласса. В эмбриональных клетках J-сегменты содержатся лишь перед Сц-генным сегментом. Поэтому вследствие рекомбинации и объединения Vh-, Dh-и JH-генных сегментов с Сц-сегментом В-клетка сначала экспрессируют только тяжелую цепь ц-типа и синтезирует только IgM. Переключение синтеза из иммуноглобулинов класса М на все остальные типы иммуноглобулинов осуществляется после переноса VDJ сегмента от Сц-генного других Сн-генные сегменты вследствие следующих рекомбинаций между последовательностями, предшествующих другим эмбриональным Сн-сегментам. Участки, с помощью которых происходит такое переключение (S-районы), обозначают по соответствующим сегментам, кодирующих константные фрагменты тяжелых цепей антител, например S  Sy, Sа, Sе. Структура каждого из этих районов различна. Более того, молекулярные механизмы переключения классов иммуноглобулинов основном остаются еще не выясненными. Считают, что предварительно объединены Vh-Dh-Jh-сегмениы сначала сочетаются с последовательностью S  , а затем происходит рекомбинация участки внутри J-Sц и с прилегающим участком другого Сн-гена, в результате Vh-Dh-Jh-сегмент с большей частью S-сегмента перемещается ближе к следующему Сн-сегмента, после чего экспрессируется следующий объединенный ген.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+