В течение жизни организм должен быть способен специфически распознавать любые антигенные субстанции, которые могут попасть в его внутренней среды. Для этого белки иммунной системы, выполняющие функцию распознавания антигенов, должны быть представлены миллионами или даже миллиардами различных форм. Основной догмой современной иммунологии является селекционно-клональный теория Бернета, согласно которой в лимфоидной системе еще до встречи с антигеном содержатся иммунокомпетентные клетки, детерминированные в иммунного ответа на любые антигены. После стимулирования эти клетки образуют клоны, каждый из которых синтезирует один вид антител или несет рецептор одной специфичности. Однако теория Бериета не дает ответа на вопрос, каким образом возникает разнообразие генов, кодирующих множество вариантов рецепторов. Поэтому на протяжении длительного времени интенсивно изучали вопрос о том, как в организме создается информация, необходимая для синтеза миллионов вариантов антител, особь потенциально способна продуцировать.

 

В начале второй половины прошлого века существовали две противоположные теории, которые пытались объяснить явление многообразие антител. Первая теория утверждала, что для каждого из вариантов антител еще в зачаточном геноме есть свой собственный ген. Такая теория получила название теории «зародышевого, или гаметного, многообразие» генов иммуноглобулинов (germ-line theory). Сторонники второй теории настаивали на том, что количество генов иммуноглобулинов ограничена, но они определенным образом могут изменяться во время созревания В-лимфоцита. Эту теорию было названо теорией «соматического разнообразия» (somatic diversification theory). Согласно ей предполагалось существование ранее неизвестных механизмов перестройки ДНК во время развития В-лимфоцитов.

 

Согласно теории «зародышевого многообразие», в геноме имели содержаться миллионы генов антител, немного беспокоило сторонников этой теории и вдохновляло сторонников другой. (Ныне известно, что при реализации программы «Геном человека» в 2001 г. у человека выявлено не более 50 тыс. функциональных генов в целом.)

 

В 1965 г. В. Дрейера и Дж. Беннет высказали предположение о том, что синтез каждого полипептидной цепи иммуноглобулинов кодируется отдельно двумя структурными генами - V и С. Согласно этой теории, в геноме существует очень много V-генов (по одному для каждого возможного вариабельных доменов иммуноглобулинов) и несколько С-генов для константных участков легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов (по одному С-гена для к-и Х.-цепей и по одному С-гена для константных участков тяжелых цепей каждого класса). В процессе созревания В-лимфоцита любой V-ген может соединяться с соответствующим С-геном, вследствие чего формируется полноценная ДНК, кодирующего определенный полипептидная цепь иммуноглобулинов. Модель Дрейера и Беннета представлялась весьма привлекательной, поскольку описывала экономнее использования генома, чем требовала теория «зародышевого многообразие». Однако она шла вразрез с центральной догмой молекулярной биологии - «один ген - один полипептидная цепь», предложенной Бидлом и татем (G. Bidl и Е. Tatem) в 1943 г. и общепринятой в то время.

 

После того как были разработаны молекулярно-биологические методы, позволяющие подсчитать количество генов и определить локализацию их в клетке, вопрос о механизмах образования многообразие антител был решен окончательно. Так, важные данные получены в исследованиях с применением методов генной инженерии, в частности клонирования генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов с помощью плазмид или фагов в бактериях. Это позволило получить гены в количестве, достаточном для проведения анализа нуклеотидной последовательности и для гибридизацийних исследований. Применение этих методов позволило изучить молекулярные механизмы организации генов иммуноглобулинов и исследовать их изменения во время созревания В-лимфоцитов.

 

Сейчас считается общепринятым, что синтез иммуноглобулинов кодируют определенные генетические сегменты, которые объединяются вместе еще в геноме при развитии лимфоцита и образуют функциональный ген. Процесс перераспределения генных сегментов в геномной ДНК называют реаранжуванням (от англ. Rearrangement - реконструкция) генов иммуноглобулинов. Как выяснилось позже, процесс реаранжування генных сегментов характерен не только для образования функциональных генов, кодирующих антитела, но и для генов Т-клеточного рецептора.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+