аОТ-клетки способны распознавать только те антигенные пептиды, которые представлены на АПК собственного или генетически идентичного организма, что обусловлено, как уже отмечалось выше, сложившимся в онтогенезе феноменом МЧС-рестрикции.

 

На молекулярном уровне МЧС-рестрикция объясняется тем, что ТКР имеет специфичность не только к антигенного пептида, но и к вариабельных частей МЧС. В процессе иммунного распознавания образуется тройной комплекс: Т-клеточный рецептор - Т-эпитоп - МЧС (рис. 62). Существенной особенностью тройного комплекса является то, что все три его компоненты взаимодействуют друг с другом, то есть между рецептором и Т-эпитопом, между рецептором и МЧС, между МЧС и Т-эпитопом устанавливаются Нековалентные связи. Иначе говоря, в тройном комплексе вариабельны петли ТКР образуют Нековалентные связи со всей поверхностью занятой антигенным пептидом полости МЧС. По краю полости МЧС находятся а-спирали, которые очень полиморфными для различных аллелей МЧС. Можно сказать, что они несут свои собственные детерминанты, по которым рецептор Т-клетки узнает молекулы МЧС собственного организма. В МЧС И это спирали, принадлежащих а1 и а2-доменам, а в МЧС II - а1 и! 2-доменам.

 

Детально рассмотреть, как происходит взаимодействие ТКР с МЧС, позволяют результаты рентгеноструктурного анализа тройного комплекса. На сегодня известны данные такого анализа более 10 различных комплексов ТКР с МЧС I и МНС II. Делать окончательные выводы пока рано, однако некоторые особенности распознавания антигена ТКР уже можно выяснить. Сейчас точно известно, что щели активных центров МЧС и ТКР имеют диагональную ориентацию друг относительно друга. Не было замечено никаких изменений в конформации пептида, связанного с МЧС, после образования тройного комплекса с ТКР. В контакт с ТКР вступают как полиморфные, так и консервативные остатки аминокислот в структуре МЧС. Однако остается открытым вопрос о том, имеют остатки аминокислот, которые обуславливают контакт с другими компонентами тройного комплекса, постоянное положение в различных аллелях МЧС, есть ли они консервативными. В контакт с ТКР вступают примерно 15 остатков аминокислот, причем 12 из них имеют одинаковое положение как для МЧС и, так и для МЧС II.

 

Пептид, связанный с МНС II, находится в более развернутой конформации, чем пептид, связанный с МЧС И. Поэтому в первом случае ТКР может образовывать контакт с пептидом длиной 2,5 нм, а во втором случае - только с пептидом длиной 2,0 нм. Как свидетельствуют результаты рентгеноструктурного анализа, при распознавании Т-клеточным рецептором МЧС I и МЧС II CDR1-и CDR3-петли устанавливают контакты как с пептидом, так и МЧС. Причем одна из CDR1-петель контактирует с С-концом, другая - с N-концом пептида. Это связано с тем, что ТКР и МЧС находятся соответственно в диагональной ориентации относительно друг друга. СDR2-петли контактируют только с МЧС, поскольку они размещаются перпендикулярно к щели активного центра ТКР. Наиболее «нагрузки» в распознавании комплекса МЧС - пептид берут на себя CDR3-петли, которые устанавливают связи как с антигенным пептидом, так и МЧС. Следует отметить, что процессы распознавания МЧС I и МНС II существенно не различаются.

 

Суммируя все данные рентгеноструктурного анализа тройных комплексов МНС-пептид-ТКР, можно сделать вывод, что взаимная ориентация МНС II - ТКР более перпендикулярной, чем МЧС И - ТКР. Так, углы взаимного расположения исследованных комплексов МЧС И - ТКР составляют 45-70 °, а МЧС Ее-ТКР-соответственно 70 - 80 °. Эти данные опровергают полученные ранее результаты моделирования взаимодействия МЧС и ТКР, в которых ТКР было заменено на Fab-фрагмент антитела. При таком моделирования МЧС и Fab-фрагмент размещались под прямым углом, при этом СDR3-петли контактировали только с пептидом, a CDR1-и cDR2-петли образовывали контакты только с МЧС. Таким образом, различные CDR-петли имеют разную функциональную специализацию в распознавании антигена. Одни из них преимущественно распознают поверхностные структуры МЧС, другие - структурные элементы антигенного пептида. Этот вывод, который был сделан благодаря данным о трехмерной строении комплекса ТКР-антигенный пептид-МНС, имеет большое значение, так как объясняет биологический смысл различной вариабельности различных CDR-петель. Понятно, что наибольшей вариабельностью имеют характеризоваться петли CDR, специализированные преимущественно на взаимодействии с антигенным пептидом, а более консервативными должны быть петли, которые взаимодействуют исключительно с МЧС. И действительно, как уже отмечалось, полиморфность CDR?-петель ТКР на несколько порядков выше, чем других вариабельных частей этой молекулы.

 

Таким образом, розпизнаватиметься или нет представлен с МЧС антиген, зависит от двух свойств ТКР - от его специфичности к определенному антигенного пептида и его специфичности к определенной молекулы МЧС. Причем теоретически возможно, что недостаточное аффинность к антигенного пептида может быть компенсирована высокой афинностью МЧС и наоборот.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+