Структурные особенности иммуноглобулинового доменов оказались эволюционно очень удачными для выполнения иммунными рецепторами Т-и В-клеток функции специфического распознавания антигена. Прогресс в изучении пространственной структуры активных центров антител и ТКР дал ответ на вопрос, как именно обеспечивается специфичность взаимодействия их с антигеном.

 

Как уже отмечалось в предыдущих разделах, каждый иммуноглобулиновый домен состоит примерно из 100 аминокислотных остатков и имеет внутришньодоменний дисульфидная связь. Структурной основой иммуноглобулинового домена является антипараллельными ?-полосы, которые образуют два ?-листы. Эти два ?-листы немного изогнутые и размещены друг против друга. Они объединены дисульфидных связей и образуют структуру, которая по внешнему виду напоминает бочку или бутерброд, поэтому в литературе его часто так и называют - «?-бочкой» (?-barrel) или «?-сандвичемм».

 

На основе общих признаков в аминокислотной последовательности и пространственной строению все иммуноглобулина домены, входящие в состав рецепторов иммуноглобулинового суперродины, разделены на два типа: первый (V-тип) напоминает вариабельный домен иммуноглобулинов, а второй (С-тип) подобен константных доменов антител .

 

Строение активного центра ТКР и ВКР. Структура активных центров Т-и В-клеточных антигензвьязувальних рецепторов очень похожа. Домен а1 ТКР аналогично VL-домена ВКР и антител, а домен ?l - VH-домена. Два вариабельны домены ТКР образуют активный центр, аналогичный активному центру ВКР или антитела.

 

Характерные признаки вариабельных доменов (V-muny). V-домены отличаются от С-доменов количеством антипараллельных ?-полос, входящих в их состав. Если структуру иммуноглобулинового С-домена развернуть на плоскости, то получим картину, изображенную на рис. 60, а. Каждую ?-смуиТ, входящий в состав иммуноглобулинового домена, обозначают соответствующей буквой латинского алфавита, начиная от N-конца. С-домены состоят из размещенных на двух ?-листах семи ?-полос: согласно d, е, b, а и g, f, с. Листок g, f, с называют внутренним поскольку при сборе молекулы иммуноглобулина два иммуноглобулина домены различных цепей размещаются один напротив другого, контактируют сторонами, образованные полосами g, f, с. Согласно листок d, e, b, а называют внешним, поскольку он размещен на наружной поверхности собранной молекулы иммуноглобулина. Головнок

 

структурной особенностью V-доменов, что отличает их от С-доменов, является наличие на внутреннем листке дополнительных полос с 'и с ", размещенных непосредственно за полосой с (рис. 60, б).

 

Вариабельны домены имеют определенные участки, в которых наблюдается наибольшая частота

 

аминокислотных замен. Эти участки были обнаружены при сравнении первичных структур ряда моноклональных антител, а также рецепторов Т-клеток одного клона. Вся изменчивость вариабельных доменов сосредоточена в трех локусах, которые названы гижрвариабельнимы регионами_ (HVR - hypervariable 'regions). Существует общебиологическое правило, наибольшая вариабельность белковой молекулы может быть сосредоточена в неблагоустроенных структурах, таких как петли, изгибы и т.п., размещенные на поверхности этой молекулы. Оказалось, что гипервариабельные области иммуноглобулинового доменов отвечают именно петлям, расположенным на внутреннем ?-лисику V-домена. Гипервариабельные петли находятся с одного торца ?-бочки. Остатки, входящих в состав гипервариабельных петель, принимают непосредственное участие во взаимодействии с антигеном, а следовательно, обеспечивают специфичность этого взаимодействия. Поэтому их называют CDR (от англ. Complementarity-determining regions - регионы, определяющие комплементарность) и обозначают соответственно CDR1, CDR2 и CDR3 (см. рис. 60, б). Обратите внимание, что CDR и HVR - это разные названия одних и тех же районов, но CDR принадлежит к молекуле белка, a HVR, как правило, обозначает соответствующий участок гена. CDR1 образован петлей между ?-полосами b и с, CDR2 - между полосами с 'и с ", а CDR3 - петлей между полосами f и g. Наличие дополнительных двух ?-полос с' и с" в структуре V-домена дает возможность создать еще одну петлю, которой нет в С-доменах. Все три CDR-петли одного вариабельных доменов размещены с одного края внутреннего ?-листа. Таким образом, активный центр антител и ТКР составляют шесть петель CDR При размещении V-доменов обеих цепей рядом все шесть CDR-петель собираются вместе и образуют активный центр рецептора.

 

Таким образом, активные центры антител и ТКР имеют принципиально подобную организацию, однако взаимодействуют с антигенами, находящимися в разных состояниях. Какие же особенности их строения обеспечивают участие в различных процессах иммунного распознавания? Пока не существует окончательного ответа на этот вопрос, однако выявлены определенные различия в строении активных центров ТКР и антител, которые, возможно, объясняются их различной функциональной специализацией. Различия в строении активных центров ТКР и ВКР. На сегодня выявлено несколько основных различий в строении ТКР и ВКР, однако остается выяснить, какие из этих различий обусловливают специфику функций двух молекул.

 

1. Активный центр антитела имеет 6 гипервариабельных участков, а активный центр ТКР - еще по одной дополнительной гипервариабельные участке в каждой субъединицы. Эти участки называют HVR4. Они принадлежат к внешнему ?-листа вариабельных доменов, их функция остается невыясненной. Возможно, они принимают некоторое участие во взаимодействии с МЧС.

 

2. ТКР в отличие от ВКР и антител не испытывает соматических гипермутаций. Поэтому главный источник разнообразия для ТКР - это рекомбинация сегментов VJ для а-цепи и VDJ - для ?-цепи. Место рекомбинации этих сегментов соответствует той последовательности, кодирующей CDR3-петли обеих субъединиц. Поэтому наибольшая вариабельность ТКР наблюдается именно в СDR3-участках.

 

3. В вариабельных доменов антитела дополнительные полосы с 'и с "принадлежат внутреннем листке, а в структуре ТКР полоса с" - внешней, а с' - внутреннем листке. Поэтому для ТКР внешний и внутренний ?-листы называют соответственно d е b а с "и gf с с '. Структура V-доменов убТкР, который, как считают, может взаимодействовать с нативным антигеном, такая же, как и V-доменов антител. Возможно, это связано с тем, что убТкР является примитивной формой рецептора Т-клеток.

 

4. Поскольку между полосами с 'и с "размещена петля CDR2, то различное размещение этих ?-полос в структуре ТКР и ВКР приводит к различной ориентации петель CDR2. Наибольшее различие между активными центрами ВКР и ТКР состоит в том, что СDR2-петли ТКР размещены перпендикулярно к полости активного центра, а в антитела они параллельны ей. Именно поэтому СDR2-петли антител могут вступать в контакт с антигеном, а СDR2-петли ТКР не могут взаимодействовать непосредственно с антигенным пептидом и контактируют только с МЧС. На рис. 61 приведены устройство активных центров ТКР и ВКР, если их рассматривать сверху, т.е. со стороны CDR-петель.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+