У мышей система Н-2 расположена в 17-й хромосоме. Использование конгенных мышей и линий, полученных в результате рекомбинаций в пределах Н-2, позволило выяснить некоторые признаки, которые контролируются этим комплексом, и составить генетическую карту (линейная последовательность генетических участков). Сейчас методами молекулярной биологии практически полностью установлен геном мыши, поэтому стала известна локализация даже тех генов, которые никогда не экспрессируются. Всего комплекс Н-2 занимает примерно 4-10 пар оснований и в его состав входит более 200 генов. Его можно условно разделить на локусы генов класса I (локусы К, D / L), II (локус I) и класса иии (локус S). -Цепи молекул. ?2-микроглобулин кодируется хромосомой 2, т.е. его ген расположен вне МЧС. В каждом локусе может находиться несколько генов зависимости от гаплотипа мыши, однако, как правило, экспрессируется только один ген каждого локуса. Продукты генов МЧС и мышей обозначают Н-2К, H-2D, H-2L согласно генов, которые кодируют. Продукты К-и D-генов содержат антигенные детерминанты, способные вызвать сильную иммунный ответ у реципиентов трансплантата другой генетической линии.

 

В К-и D-участках размещены гены, кодирующие синтез Н-2 антигенов клеточных мембран, содержащихся на большинстве клеток организма, но количество их различна (наибольшее количество их содержится на мембранах лимфоцитов).

 

Экспрессия генов класса I на клетках повышается за действия а-, ?-и особенно в интерферонов. Неклассические гены Н-2 класса И. В районе генов Н-2 класса I находятся также гены, гомологичные генам локусов К, D и L, однако их функция, в целом раде случаев, еще не установлена. Такие гены называют некласичпимы генами класса И. или МЧС иЬ. В разных линий мышей может быть от 40 до 60 различных МЧС генов Ib. У мышей неклассические гены МЧС размещены в локусах Qa, Tla и М. Экспрессия этих генов различна в различных тканях и органах, но для многих из них вообще неизвестны белковые продукты. Такие гены называют «молчаливыми», или псевдогенами. Они, очевидно, является «запасным» генетическим материалом для создания в эволюции разнообразия функционирующих генов. В тех случаях, когда экспрессия генов МЧС И происходит, белковые продукты имеют структуру, аналогичную МЧС И. Они представлены на поверхности мембран клеток в комплексе с ?2-микроглобулина. Возможно, они также участвуют в презентации антигенов, однако лишь ограниченного спектра. Например, молекула Н2-М3 представляет лишь антигенные пептиды, имеющие N-концевой остаток формилметионину, т.е. происходят из белков бактерий.

 

Гены Н-2 класса II. В 1973 г. у мышей был открыт систему антигенов Ia (Immune active), которые экспрессированных преимущественно на макрофагоподибних клетках, макрофагах и В-лимфоцитах. Антигены Иа являются продуктами генов МНС класса ее. Поэтому район генов МНС II, кодирующий антигены Иа, названный I-районом.

 

Антигены МНС класса II у мышей кодируются двумя сублокусамы - А и Е. В каждом сублокуси есть гены для а-и ?-цепей МНС II. Согласно продукты сублокусив А и Е обозначают И-А и И-Е (или Н-2А и Н-2Е). Некоторые линии мышей совсем не экспрессируют а-цепь белка И-Е, а следовательно, имеют только белки И-А.

 

Неклассические гены Н-2 класса II. В районе генов Н-2 класса II находятся гены Ми О, кодирующих молекулы, аналогичные МНС II. Однако продукты этих генов не появляются на мембранах клеток, а локализованы внутри клетки, их функция - регуляция связывания антигенных пептидов с классическими молекулами МНС II во время процессинга антигенов, причем продукт гена М катализирует, а продукт гена О - тормозит этот процесс . В человеческой популяции каждый локус генов МЧС представлен большим количеством аллелей. Номенклатуру локусов системы HLA приведены в приложениях. Количество выявленных аллелей постепенно растет, что связано с появлением новых молекулярно-генетических методов МЧС-типирования. Гены HLA класса I. Гены HLA класса I кодируют три типа антигенов гистосовместимости: HLA-A, HLA-B, HLA-C. На сегодня в человеческой популяции установлено более 395 аллелей для локуса А, 195 - для В, 93 - для С. каждом локусе находятся только гены а-цепей молекул МНС. Как и у мышей, ?2-микроглобулин человека кодируется за пределами комплекса МЧС - хромосомой 15. В отличие от генов МНС класса И мыши гены локусов А, В и С человека размещены один возле другого в последовательности В-С-А.

 

Антигены HLA - продукты локусов А, В и С, так же, как и антигены Н-2К и H-2D, экспрессированных на всех клетках и тканях. В большом количестве они содержатся в лимфоидных органах и на белых клетках крови, значительно меньше их в легких, почках, мышцах и мозге и меньше - на хрусталике глаза и эритроцитах.

 

Известны также неклассические локусы МЧС человека - Е, F, G. их продуктами являются молекулы МНС класса I, которые не принимают участия в презентации антигенов Т-лимфоцитам. Возможно, они взаимодействуют с рецепторами натуральных киллеров или уб-рецептором отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов. Гены HLA класса II. В отличие от мышей, у человека найдено 3 типа молекул антигенов класса II: HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP. Каждый тип молекул кодируется соответствующим сублокусом, в котором находятся гены а-и ?-цепей. Интересно, что локус HLA-DR полигенных, т.е. в его состав входит один ген а-цепи и несколько генов ?-цепи (не более десяти). Однако, как правило, клетка не экспрессируют более четырех различных варианта HLA-DR. Локусы HLA-DQ и HLA-DP представлены одной парой функциональных генов.

 

С помощью методов МЧС-типирование было доказано, что генам HLA, кодирующих ?-цепи молекул МНС класса II, свойственный больше полиморфизм, чем генам а-цепи. Так, ген ?-цепи HLA-DR имеет 323 аллельных варианта, HLA-DP - 89, HLA-DQ - 45, тогда как гены а-цепей имеют соответственно 2, 19 и 20 аллельных форм.

 

Как и в геноме мыши, в геноме человека вместе с генами МНС класса II размещены гены, контролирующие процессинг антигена (кластер LMP-TAP), а также гены неклассических молекул класса II hLa-DM и HLA-DO, которые в соответствии катализируют и ингибируют н Связывание антигенного пептида с МНС II. Экспрессия этих генов, как и всего локуса МНС II, находится под контролем у-интерферона. Гены HLA класса III. Локус генов МНС класса III у человека расположен между локусами генов классов II и И. В его состав входят те же гены, что и у мыши. Продукты генов этого локуса играют ключевую роль в активации С3-компонента комплемента как классическим, так и альтернативным путем. Они участвуют в формировании С3-конвертазы и продуцировании анафилактических и протеолитических субстанций. Как это ни странно, некоторые из антигенов МНС класса III человека достаточно полиморфные, например, С4-компонент комплемента имеет десятки аллелей.

 

Среди народов разных рас частота выявления различных антигенов HLA неодинакова. Так, у людей монголоидной расы чаще встречаются антигены HLA-A9, HLA-All, HLA-B5, но относительно редко - антигены HLA-A1, HLA-A3, HLA-B8, а у африканцев чаще встречаются антигены HLA-A23, HLA- A30, HLA-B17 и реже-антигены HLA-Al, HLA-A2, HLA-B27.

 

Болезни человека, ассоциированные с генами HLA. Со спецификой наборов антигенов системы АВО и HLA связаны некоторые заболевания (табл. 44). Антиген HLA-B5 часто проявляется при болезни Ходжкина. Антиген В27 встречается у 9% здоровых людей и у 96% больных хроническим анкилозирующий спондилоартрит. Возможно, это связано с тем, что наличие антигена HLA-B27 приводит недостаточность иммунного ответа, и поэтому возбудители этого заболевания Klebsiella Enterobacter и Yersinia enterocol?ica вызывают тяжелые инфекции у лиц с антигеном HLA-B27. При болезни Рейтера, характеризующийся воспалением сосудистой оболочки глаза, мочеиспускательного канала и синовиальных оболочек суставов, антиген HLA-B27 встречается в 76-80%, а при псориазе и миеломной болезни - в 35 -45% больных. Сильная иммунная ответ на патогенный стафилококк сцеплена с антигенами HLA-B15, а слабая - с антигенами HLA-A28. Антиген HLA-B8 выявляется у 80% людей с болезнью Аддисона (поражение надпочечников), у 60% больных подростковая (ювенильный) диабет и у 40% людей - с системной красной волчанкой.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+