Как видно из структуры антигенов гистосовместимости классов I и II, главной их функцией является связывание антигенных пептидов. Антигенные пептиды - это фрагменты тех белковых антигенов, для развития иммунного ответа на которые необходимо участие Т-клеток. По сути, антигенные пептиды представляют собой эпитопы Т-зависимых антигенов. Для того чтобы рецепторы Т-клетки могли распознать антиген, Т-эпитопы этого антигена должны быть представлены должным образом на поверхности АПК. Именно эту функцию презентации антигенных пептидов и выполняют молекулы МЧС. Известно, что Т-клетки можно разделить на две большие субпопуляции: Т-хелперы и Т-киллеры (ЦТЛ). Оказалось, что для представления антигенов различные субпопуляции Т-клеток нужны разные молекулы МЧС. Таким образом, различные классы антигенов гистосовместимости имеют несколько различную функциональную специализацию. Функции антигенов гистосовместимости класса I. Антигены МЧС и кодируются генами локусов Н-2К и H-2D / L комплекса Н-2 мыши и генами локусов HLA-A, HLA-B и HLA-C комплекса HLA человека. Эти гены контролируют экспрессию SD-антигенов (seroloqkal determinO-ton) гистосовместимости, которые определяются серологическими методами. Антигены гистосовместимости МНС класса И появляются на клетках сразу после имплантации зиготы в стенке матки. Продукты генов МНС класса И содержатся практически на поверхности всех типов клеток, за исключением клеток трофобласта и эритроцитов. Плотность молекул МНС класса I на поверхности лимфоцитов составляет около 10 молекул на клетку, что соответствует примерно 1% клеточной поверхности. Однако экспрессию этих молекул можно повысить действием интерферонов.

 

Для молекул МНС И характерен консерватизм в структурном отношении, они мало изменились в процессе филогенеза и имеют большой набор аллелей у любого вида животных, что свидетельствует об их важную биологическую роль.

 

Показано, что гены МЧС и отвечают за индукцию цитотоксических Т-клеток и их функциональную активность. Антигены МЧС И, синтезируемые под контролем этих генов, способны индуцировать сильные иммунные реакции на аллотрансплантата у реципиентов. Кроме того, они индуцируют Т-клеточный иммунный ответ против собственных клеток, инфицированные вирусами или злокачественно трансформированные. Антигены гистосовместимости I класса представляют антигенные пептиды для распознавания Т-киллерами. Поэтому функция этих молекул тесно "связана с функцией цитотоксических лимфоцитов. Как известно, Т-киллеры защищают организм от собственных клеток, которые могут представлять опасность для организма, то есть клеток, у которых возникли изменения в геноме вследствие мутаций или вирусной инфекции. Для «контроля качества» клеток существуют молекулы МНС класса И. Они экспрессируются на поверхности почти всех клеток организма, за исключением тех, которые не могут делиться. В норме эти молекулы являются «знаком качества» для здоровых клеток и могут стать «маркерами смерти» для клеток с нарушениями метаболизма. МЧС и могут представлять как фрагменты собственных внутриклеточных белков, так и фрагменты чужеродных белков внутриклеточных патогенов (см. разд. 6). С МЧС И, представляющих чужеродные антигенные пептиды, взаимодействуют рецепторы Т-киллеров. В случае присоединения к антигенам МЧС и антигенного пептида вирусного или любого инородного происхождения на поверхности клетки появляется комплекс МЧС - пепид. Этот комплекс распознают Т-киллеры, а клетки, содержащие этот комплекс, становятся клетками-мишенями, которые могут уничтожаться Т-киллерами. Реакция Т-киллеров рестриктуеться (ограничивается) антигенами гистосовместимости, т.е. рецептор Т-киллеров распознает чужеродные пептиды только вместе с собственными молекулами МНС И.

 

Клетки, несущие молекулы гистосовместимости с чужеродными антигенными пептидами, будут уничтожены активированными Т-киллерами путем индукции в мишеней апоптоза или цитолиза. Следовательно, молекулы МЧС и нужны для того, чтобы включить Т-киллеры могли проявлять свои клетки-мишени. Кроме того, МЧС и необходимые для активации наивных Т-киллеров. Функцию активации наивных Т-киллеров выполняют главным образом дендритные клетки и активированные макрофаги, в которых повышенная экспрессия молекул МНС И. Сами пораженные клетки не могут активировать наивные ЦТЛ.

 

Существует еще одна интересная функция молекул МНС I - торможение активности натуральных киллеров. Эта функция присуща в основном неклассическим молекулам МЧС И, таким как HLA-B и HLA-G (см. далее). С молекулами МНС и взаимодействует тормозной рецептор KIR этих клеток (см. разд. 2). Повышенная экспрессия генов HLA-E и HLA-G наблюдается на клетках трофобласта и плаценты, благодаря чему эти клетки защищены от натуральных киллеров.

 

Итак, главной функцией МЧС и является обеспечение при необходимости контакта между цитотоксическими лимфоцитами и всеми клетками организма.

 

Фу антигенов гистосовместимости класса II. Антигены МНС II кодируются генами, которые в системе Н-2 представлены локусами 1-А и 1-Е, а в системе HLA - локусами DR, DP и DQ. Продукты генов МНС класса II опосредствуют кооперативную взаимодействие Т-и В-лимфоцитов, а также Т-лимфоцитов и макрофагов соответственно в процессах синтеза антител и активации фагоцитоза. Эти антигены регулируют иммунный ответ и поэтому играют важную роль в реакциях отторжения трансплантата. Антигены МНС II также полиморфные, то есть существуют в нескольких аллельных формах. Дополнительно многообразие создается комбинированием в одной молекуле а-и ?-цепей - продуктов отцовских и материнских генов.

 

Молекулы МНС II имеют значение преимущественно для регуляции иммунных реакций и служат для презентации антигенных пептидов рецепторам Т-хелперов. Следовательно, функция антигенов гистосовместимости класса II тесно связана с функцией Т-хелперов. Молекулы МНС II экспрессируются только специализированной группой клеток - антигенпрезентувальнимы клетками (АПК): макрофагами, дендритными клетками и В-клетками. Антигенные пептиды, которые связываются с МНС II, происходят из антигенов, которые были поглощены АПК. На мембране каждой субпопуляции АПК экспрессируется только часть набора антигенов МНС II данной особи. Белки, кодируемые различными частями участка МНС II, выполняющих различные функции, однако до сих пор еще не выяснено, в чем функциональная разница между антигенами I-А и И-Е или антигенами HLA-DQ, HLA-DR и HLA-Dp. Очевидно, главная функция антигенов МЧС II - презентация Т-зависимых антигенов Т-лимфоцитам. В случае блокирования антигенов класса II иммунный ответ на тимусзалежни антигены не «запускается». Важно, что чужеродные антигенные пептиды не могут быть специфически распознанными в комплексе с чужеродными молекулами МНС класса II. Так, стимулированные in vivo Т-клетки отвечают in vitro на антиген только тогда, когда его представляют АПК, имеющих молекулы МЧС того же типа, что и донор Т-клеток. Это явление называют рестрикции клеточного взаимодействия по антигенам гистосовместимости (см. разд. 7). Антигенам МНС класса II принадлежит решающая роль на всех этапах функционирования иммунной системы. МНС II необходимые для активации АПК активированными Т-хелперами. Следствием активации макрофагов является усиление фагоцитоза, В-клеток - антителогенез, дендритных клеток - повышение способности их активировать наивные ЦТЛ. Таким образом, от МЧС II зависит функционирование всех эффекторных звеньев иммунного ответа. Кроме того, молекулы МНС II необходимые для активации наивных Т-хелперов активированными АПК, т.е. для индукции иммунного ответа на Т-зависимые антигены. Таким образом, основным носителем МНС II является В-клетки, макрофаги и макрофагоподибни (дендритные) клетки. Интересно, что на поверхности некоторых Т-лимфоцитов человека после активации начинают экспрессироваться молекулы МЧС Ii. Функциональное значение такого экспрессии неизвестно. На Т-клетках мышей антигенов МНС II не обнаружили. В незначительном количестве МНС II содержатся в клетках эпителия слизистых оболочек и эндотелии сосудов, а также на фибробластах, кератиноцитах и некоторых гранулоцитах, а именно мастоцитов. Однако роль экспрессии МНС II на клетках этих типов окончательно еще не выяснено. у-интерферон повышает содержание антигенов МНС II на клетках разных типов, даже тех, которые не принадлежат к классическим АПК.

 

Интересно, что среди ОТ4Т - клеток найдено небольшое субпопуляции, которая имеет киллерную активность. Поэтому, возможно, в некоторых случаях молекулы МНС II, аналогично МЧС и могут быть «маркером смерти» для клеток, которые их представляют.

 

Разнообразие проявлений действия антигенов МНС класса II иллюстрируют данные о влиянии антисывороток к МНС II на иммунокомпетентные клетки и иммунный ответ. Антисыворотки против МЧС ИИ ингибирует in vitro иммунный ответ на ксеногенные эритроциты, пролиферацию Т-лимфоцитов, индуцированную антигеном активацию В-клеток, Т-хелперов. Антисыворотки к антигенам МНС II элиминирует при наличии комплемента почти все В-и А-клетки. Итак, антигены МНС II участвуют в реализации функции иммунного распознавания и в межклеточном взаимодействии.

 

Функция антигенов МНС II связана с их способностью взаимодействовать с фрагментами чужеродных белков (антигенными пептидами) и рецепторами собственных Т-клеток. Следовательно, молекулы МНС II могут выполнять функцию как «первичного распознавания» чужеродных субстанций, так и посредников между субпопуляциями лимфоцитов в кооперативных процессах во время индукции клеточного иммунного ответа и синтеза антител. Иммунный ответ на любой Т-зависимый антиген зависит от наличия соответствующих аллелей МЧС, способны взаимодействовать с пептидными фрагментами этого антигена. У особей, в которых ответ не индуцируется, являются клетки, не способны представлять антиген или распознавать комплексы этого антигена с собственными МНС II. В таких мышей обнаруживаются дефекты в репертуаре МЧС или дефекты в репертуаре рецепторов Т-клеток.

 

Итак, главной функцией МЧС II является обеспечение контакта между Т-хелперами и другими клетками иммунной системы в процессе иммунного ответа. Появление антигенов МНС II является результатом специализации популяций и субпопуляций клеток, кооперируются. Поэтому система антигенов МНС II имеет большое биологическое значение.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+