Функциональная активность фагоцитарных клеток. Макрофаги и ПМЯЛ обладают широким спектром биологической активности. Однако основной функцией их, как факторов естественной резистентности, является фагоцитарная активность, которая происходит в несколько стадий - хемотаксис фагоцитов, распознавания эффекторными клетками объектов фагоцитоза и адгезия к ним, поглощение их, секреция биологически активных веществ, инактивация поглощенных объектов, ферментативное расщепления и удаления их остатков.

 

Хемотаксис. Миграция фагоцитов и встреча их с объектами фагоцитоза может быть спонтанной, которая более характерна для нейтрофилов, и целенаправленной, что обусловлено действием на фагоциты хемотаксических факторов. Одним из основных пусковых механизмов фагоцитарной реакции является распознавание хемотаксических сигналов (сигналы, вызывающие миграцию фагоцитов) с последующей индукцией хемотаксиса (движением клеток к месту концентрации хемотаксинами), который может быть положительным - движение в сторону более высокой концентрации или отрицательным - движение в сторону меньшей концентрации хемотаксинами. На поверхности фагоцитов существуют соответствующие рецепторы, которые реагируют с хемотаксинами. В основном они относятся к белкам типа родопсина. Все эти рецепторы, а также рецепторы для ФМЛФ (формил-Ь-метионил-Ь-лейцил-Ь-фенилаланин) и лейкотриена В4 связаны с белком G, который участвует в передаче сигнала в клетку и ее активации.

 

Мощным хемотаксинами является С5а-компонент комплемента, менее эффективен СЗа. Хемотаксические активность имеет ИЛ-1 ?. Эффективными хемотаксинами является хемокины - короткие полипептиды с молекулярной массой 8-10 кД (см. разд. 1, 9). Специфическими для моноцитов является хемокины CX3CL1, CCL2-5, 7, 8, 13-16, 20, 23, для макрофагов - CCL 3 - 5 и 25, для дендритных клеток - CXCL12, CCL3, 13, 15 и 25, для нейтрофилов - CXCL 1 - 3, 5 - 8, CCL 1 и 15, для эозинофилов - ССЬ 5, 7, 8, 11, 13 и 24.

 

В основе движения фагоцитов лежит активность определенных белков цитоскелета - актина и миозина. Форма перемещения фагоцитов амебовидным. Комплекс хемотаксиса с рецептором обеспечивает ориентированное перемещения сократительных элементов и индуцирует движение клетки. Локомоторная функция фагоцитов реализуется с помощью сложной системы цитоскелета - густой сети активных филаментов и связанных с ними белков (фибриллярный F-актин и мономерной G-актин). Основой подвижности фагоцитов является полимеризация и деполимеризация актина, которая регулируется некоторыми белками (профилин, гемозолин, акументин, миозин). В основе механизмов запуска и регуляции движения фагоцитов является протеин-киназа С, которая активируется инозилтрифосфатом и диацилглицеролом, активность которых запускается комплексом хемотаксинами - рецептор. Протеинкиназа С и ионы кальция инициируют локомоторную функцию определенных белков. Ориентация движения фагоцитов осуществляется полимеризацией микро трубочек, а движение - сокращением микрофиламентов. Движения фагоцитов способствуют интегрин ?: и ?2, которые распознают мембранные рецепторы клеток ИСАМ-1, 2, 3, а также белки межклеточного матрикса - фибронектин, ламинин, коллаген и др..

 

Важным этапом хемотаксиса выход фагоцитов из сосудистого русла в места появления хемотаксических сигналов. Этому предшествует адгезия фагоцитов на эндотелии сосудов, резко возрастает в очагах воспаления и обусловлена действием биологически активных веществ как на собственные фагоциты, так и на эндотелиальные клетки. Результатом такого действия является активация эндотелиальных и фагоцитирующими клеток, индуцирует на их поверхности экспрессию различных адгезивных молекул - селектина, интегринов, адгезинив суперродины иммуноглобулинов, муциноподибних молекул.

 

Распознавания чужого и адгезия. Следующим и ключевым этапом фагоцитарной реакции является распознавание чужеродных объектов и адгезия к ним. Прикрепление объектов фагоцитоза к мембране фагоцитов происходит различными способами. Объекты с гидрофобными или положительно заряженными поверхностями связываются на мембране сами, без помощи рецепторов. В случае контакта с неживыми объектами фагоциты заранее готовят их к поглощению путем выделения и обертывания их собственными продуктами, в том числе и компонентами межклеточного матрикса, что способствует эффективной адгезии и поглощению. Некоторые виды бактерий и клеток, гликопротеины, полицукриды могут связываться прямо с мембраной фагоцитов благодаря лектиноподибний активности белков мембраны и таким образом фагоцитуватись. На живых объектах фагоциты с помощью соответствующих рецепторов распознают чужеродные химические структуры или группы структур, которые не свойственны клеткам этого организма, и адгезуються к ним. К этим структурам относятся бактериальные Л11_Ц, пептидогликаны, а также конечные цукриды мембранных гликопротеидов. Особую роль играют манозовмисни структуры, находящиеся на мембранах большинства бактерий и которых нет на клетках позвоночных. В процессе трансформации или старения происходят конформационные и структурные изменения на клеточных мембранах, которые распознаются фагоцитами как чужие. Определенную роль в распознавании чужого играет метионин, который у прокариот, в отличие от эукариот, является инициаторным аминокислотой при трансляции белков и выполняет роль простого специфического сигнала для распознавания микроорганизмов фагоцитами.

 

Среди рецепторов, распознающих чужеродные структуры, выделяют лектиноподибни рецепторы, в первую очередь манозозвьязувальний белок, селектин - OT62L и ?r и ?2-интегрин. Интегрин распознают кроме рецепторов клеток к CD11a/CD18 (LFA-1), CD11WCD18 (Мас1), CD54, CD102 также фибронектин, ламинин, коллаген и другие белки. Однако самыми важными факторами, способствующими узнаванию, фиксации и поглощению фагоцитами объектов фагоцитоза, является опсонины. Опсонизация (от греч. «Делать съедобным») - это процесс присоединения к объектам фагоцитоза веществ, которые распознаются и связываются соответствующими рецепторами фагоцитов, что способствует их поглощению. Все опсонины является бифункциональных молекулами, поскольку одним из своих фрагментов они фиксируются на объектах фагоцитоза, а вторым связываются с рецепторами фагоцитов, вследствие чего индуцируется активация фагоцитирующих клеток. Известно много веществ с активностью опсонины, важнейшими из них являются иммуноглобулины G и М (специфические опсонины) и производные комплемента, преимущественно СЗЬ-компонент (неспецифические опсонины).

 

Наиболее выраженная опсонизуюча активность в СЗЬ-компонента, меньшая - в С4Ь, С5Ь, комплекса С5Ь67, фактора Н. Опсонизуюча активность СЗЬ резко повышается после протеолитической трансформации в иСЗЬ под действием сывороточных протеиназ.

 

Однако эффективными опсонизуючимы факторами являются специфические иммуноглобулины классов G и М. В опсонизации могут участвовать неспецифические иммуноглобулины благодаря перекрестному реагированию. На фагоцитах существуют соответствующие рецепторы как к компонентам комплемента, так и иммуноглобулинов. Кроме компонентов комплемента и иммуноглобулинов в качестве опсонины могут выступать некоторые белки, такие как фибронектин, С-реактивный белок, а-глобулин, аргининзбагачени пистоны, катионные белки, МСР-1, МСР-2 и др.. В результате действия хемотаксических факторов, опсонизации, адгезии к субстрату, раз пластування фагоциты активируются, что способствует поглощению зафиксированных на поверхности фагоцитов чужеродных объектов. Решающую роль в активации фагоцитов играет белок G, связан с рецепторами, участвующих в индукции хемотаксиса, опсонизации, адгезии и розпластуванни фагоцитов.

 

Фагоциты активируются той или иной степени уже при получении первых сигналов о наличии инородных объектов в организме, при выходе из кровяного русла, в процессе хемотаксиса, но больше всего - в процессе распознавания, адгезии и поглощения.

 

Механизмы активации макрофагов и нейтрофилов подобные, хотя и имеют свои особенности. Первым, решающим этапом активации фагоцитов является диссоциация белка G при активации связанных с ним рецепторов, что приводит к активации фосфолипазы С. Фосфолипаза катализирует расщепление фосфоинозитида к диацилглицерину, который активирует протеинкиназу С и инозитом-3-фосфат, который предопределяет мобилизацию ионов Са с внутриклеточных депо. Важную роль на первых этапах активации играют цитокины - ИФН-у и ГМ-КСФ, которые активируют протеинкиназу С без включения ионов Са +, что ускоряет активацию фагоцитов липополицукридамы. 2 +

 

В результате активации протеинкиназы С и мобилизации ионов Са часть белков цитоскелета перемещается к рецепторам адгезии, особенно к интегринов, и накапливается у поверхности клетки. В результате этих процессов низкомолекулярный G-актин превращается в нитевидный F-актин, что становится составной частью цитофиламентив псевдоподий, формирующихся в процессе взаимодействия с объектом фагоцитоза. В основе механизма формирования псевдоподий, способности их захватывать объекты фагоцитоза, инвагинации клеточной мембраны лежит процесс желатинизации (изменения вязкости цитоплазмы) и сокращения актиновых волокон. Желатинизация осуществляется благодаря способности белка актиногелину перекрестно связывать актин, что приводит к слиянию нитей филаментов и перехода F-актина в желеобразный состояние. Благодаря наличию миозина F-актин способен сокращаться, и псевдоподии обхватывают объект фагоцитоза, а зона адгезивного контакта испытывает желатинизации. Объекты фагоцитоза вместе с частью мембраны погружаются внутрь клетки, изолируются и становятся фагосомы. Внутренняя поверхность фагосомы является внешним слоем инвагинованои мембраны. В нейтрофилах фагосомы сначала сливаются с вторичными гранулами (в течение 30 с), а вскоре-через 1 - 2 мин - с азурофильных гранулами.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+