Классический путь активации комплемента. Основой активации комплемента классическим путем является участие компонентов С1, С4, С2 с образованием СЗ-конвертазы - С1С4ЬС2а. Главным механизмом этого процесса является образование комплекса Аг-АТ иммуноглобулинами IgM, IgG1, IgG3 и IgG2 (рис. 20, а). В составе доменов Ст4, Са2 этих иммуноглобулинов, содержит в участок, имеющий сродство к C1q, наличию комплекса АГ-АТ Clq-компонент своей глобулярной частью присоединяется к СН-домена Н-цепи глобулина в области N-конечной половины Fc-фрагмента IgGl, IgG2 , IgG3 или IgM. Обязательным условием активации комплемента является наличие в комплексе АГ - АТ не менее двух молекул IgG, плотно прилегают друг к другу, или одной молекулы IgM минимум с двумя валентностями, что прореагировали с антигеном. Компонент С1 комплемента человека состоит из пяти субъединиц - одной C1q, двух C1r и двух C1s и в плазме крови содержится в виде комплекса двух слабовзаимодействующих субъединиц - C1q и тетраметра С1г2 - ds2. Компонент C1q имеет Связной центр для активатора. Отдельные субъединицы удерживаются вместе в виде комплекса благодаря наличию ионов Са +.

 

Субъединица Clq - это колагеноподибний белок, состоящий из шести комплектов А-, В-и С-цепей. Каждая тройка цепей (А, В и С) в своей коллагеновой части образует тройную спираль, а на С-конце цепи образуют общую глобулярную структуру в виде головок, содержащие ответственные за связывание с иммуноглобулинами 1-3 активные участки. C1q имеет значительную устойчивость и сохраняет свою нативнисть в процессе связывания комплемента с иммуноглобулинами, освобождается при разрушении комплекса комплемент - антиген - антитело и может еще до трех раз связываться с новыми иммунными комплексами.

 

При взаимодействии C1q с комплексом АГ-АТ происходят его конформационные изменения, в результате чего C1q приобретает активности сериновых протеиназ (эстеразы), субстратом которой являются молекулы С1г и C1s. Под действием dq-эстеразы цепи сначала С1г, а затем C1s расщепляются на контактные и каталитические фрагменты, которые не высвобождаются в окружающую среду благодаря наличию дисульфидных связей. В результате попарного взаимодействия контактных и каталитических фрагментов С1г и C1s они встраиваются в молекулу C1q, что приводит к образованию при наличии ионов Са комплекса C1q - r2s2 с активностью трипсиновои эстеразы (С1-эстеразы), который может существовать в растворенной и связанной на мембране клеток форме. Специфичность вновь комплекса состоит из специфичности С1г и C1s, субстратом для С1г является C1s, а для C1s-C4 и С2. При расщеплении С4-компонента образуется два фрагмента - легкий С4а со слабой анафилактической активностью и тяжелый С4Ь. Фрагмент С4Ь очень нестабилен, он быстро, в течение миллисекунд подвергается атаки различных ферментных групп, однако имеет свойство быстро связываться с амино-и гидроксигруппы на клеточной мембране и таким образом стабилизироваться. Компонент С4 существует в двух изотипов - С4А и С4В, кодируемые тандемно расположенными генами МЧС. В процессе активации С4А связывается с аминогруппами белков, а С4В - с гидроксигруппы углеводов. С4Ь взаимодействует с комплексом C1qr2s2, вследствие чего С2 может обратимое связываться с С4Ь и становится субстратом для эстеразы C1s. Вследствие действия С1-эстеразы от С2 отщепляется меньше фрагмент C2  a больше фрагмент С2а, оставшийся является трипсиноподибною протеазой. Магнийзалежний комплекс C1qrs4Ь2a является СЗ-конвертазу - ключевым звеном классического пути активации комплемента.

 

Комплекс C1qrs4Ь2a способен ковалентно фиксироваться на клеточной мембране благодаря наличию в структуре С4Ь тиоскладноефирного связи между остатками цистеина и глутамина. Не связан комплекс С12а4Ь быстро инактивируется.

 

Мишенью для СЗ-конвертазы является СЗ-компонент комплемента. Под действием СЗ-конвертазы от N-участка а-цепи СЗ-компонента комплемента отщепляется фрагмент СЗа и остается фрагмент СЗЬ. К фиксированному комплекса С14Ь2а прие ет СЗЬ-компонент, вследствие чего формируется С5-конвертаза - С14Ь2аЗЬ. Компонент СЗа остается в жидкостной фазе, имеет Хемотаксические активность. Расщепление СЗ-компонента комплемента с образованием СЗЬ-фрагмента является важнейшим общим процессом как для классического, так и для альтернативного путей активации системы комплемента.

 

Несвязанный фрагмент СЗЬ быстро расщепляется в жидкостной фазе с образованием ряда биологически активных фрагментов СЗ-компонента комплемента - иСЗЬ, СЗ4 СЗС, СЗЕ, C3q, которые имеют определенную биологическую активность, однако быстро инактивируется в сыворотке крови.

 

С5-конвертаза - С14Ь2аЗЬ - отщепляет от N-кищя а-цепи С5 фрагмент С5а, который имеет значительную анафилактическую активность и быстро (как и другие анафилатоксин - С4а, СЗа) инактивируется ферментом крови карбоксипептидазы N. Большие фрагмент С5Ь, который может связываться комплексом С14Ь2аЗЬ на клеточной мембране или находиться в растворе, является инициатором самособирание мембраноатакуючого комплекса, которое происходит без участия ферментов как на клеточных мембранах, так и в жидкостной фазе. Компонент С5Ь может непосредственно фиксироваться на комплексе С142З, вследствие чего возникает способность присоединять С6, а затем С7 и образовывать гидрофобный комплекс С567.

 

С помощью ?-цепи С7-компонента комплекс С567 присоединяется к клеточной мембране недалеко от места первичной активации комплемента, стабилизируется и приобретает способность присоединять С8-компонент. Комплекс С5678 приобретает незначительной литической активности благодаря способности его пронизывать насквозь мембрану и формировать поры диаметром 3 нм, что обеспечивает проникновение в клетку низкомолекулярных веществ. Кроме того, комплекс С5 -8 приобретает способность связывать и встраивать в клеточную мембрану нескольких (от 12 до 21) молекул компонента С9, что увеличивает литическую действие комплекса в тысячу раз. С9-компонент является особым белком, гомологичным перфорина, способен полимеризоваться при контакте с фосфолипидных структурами. Эллипсоидальной молекулы С9 приобретают вытянутой формы, пронизывают насквозь двухслойную липидную е + мбрану клеток и формируют воронкообразный канал диаметром 8-12 нм. Через канал поступают ионы Н, Na и вода (но не белки), что вызывает разрыв мембраны и гибель клетки. Наружная поверхность политически комплекса образована гидрофобными, внутренняя - гидрофильными структурами. Фактически комплекс С5 -8 является каркасом, на котором строится литическая конструкция из молекул С9.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+