В организме взрослого человека 25 - 40% всех лейкоцитов крови составляют лимфоциты. С 1969 г. лимфоцита принято делить на Т-и В-клетки по месту, где происходит их развитие. Т-лимфоциты в процессе развития проходят стадии созревания в тимусе. Буква «В» в названии В-лимфоциты происходит от названия бурсы Фабрициуса (Bursa Fabricia) или костного мозга (Bon Marrow) где происходит развитие В-лимфоцитов соответственно у птиц и млекопитающих, Т-клетки опосредуют клеточное звено иммунного ответа, а В-клетки отвечают за гуморальное звено.

 

Наивные Т-и В-лимфоциты почти не отличаются по морфологии. Они имеют вид маленьких (8 мкм) округлых клеток с большим четким ядром с конденсированным хроматином. Цитоплазма лимфоцитов занимает очень малый объем и плотно прилегает к ядру. На электронных фотографиях видно, что эндоплазматический ретикулум в цитоплазме В-лимфоцитов развит несколько больше, чем Т-лимфоцитов.

 

Традиционно для дифференциации Т-и В-лимфоцитов использовали функциональный подход. Так, эти клетки можно активировать с помощью различных митогенов, например, фитогемаглютинин (ФГА) и конконавалин А (Кон А) активируют Т-лимфоциты, а бактериальный липополицукрид (ЛПЦ) и антитела против IgM - В-лимфоциты.

 

Более четким способом разделения лимфоцитов является выявление на их поверхности характерных маркеров. Классическими маркерами Т-клеток человека есть рецепторы к эритроцитам барана (CD2), а маркерами В-клеток - мембранные иммуноглобулины класса М. настоящее Т-клетки чаще идентифицируют по антигеном CD3, a B-клетки - по антигенам CD19, CD20 и CD21.

 

Часть лимфоцитов не принадлежит ни к В-, ни к Т-клеток, поскольку они не имеют на своей поверхности соответствующих маркеров, клетки называют 0-клетками. Среди них есть клетки, которые называют природными, или натуральными, киллерами (НК). Особенностью НК-клеток является способность неспецифически убивать пораженные вирусом или трансформированные клетки. В периферической крови примерно 70% циркулирующих лимфоцитов составляют Т-клетки, 15% - В-клетки и 15% - НК-клетки. Лимфоциты происходят от СКК, которые дают начало лимфоцитарной гематопоэтических ряда. Дифференцировки СКК в предшественник лимфоцитов происходит под действием ИЛ-7. При развитии клетка-предшественник проходит стадию лимфобластные - великого лимфоцита (15 - 20 мкм) с овальным ядром и базофильной цитоплазмой, из которого впоследствии образуются малые лимфоциты. Лимфоциты отличаются от других клеток не только местом своего развития, но и способом распознавания антигена и особенностями функционирования. Главным признаком Т-и В-лимфоцитов является наличие специфических рецепторов к антигенам, причем каждый лимфоцит имеет рецептор только одной определенной специфичности. Поэтому контакт с антигеном в организме находится лишь небольшое количество лимфоцитов, специфичных к этому антигену. Благодаря наличию антигенспецифичних рецепторов, которые отсутствуют во всех других клеток, участвующих в иммунных реакциях, Т-и В-лимфоциты называют иммунокомпетентными. Сейчас этот термин используется редко. Другими свойствами Т-и В-лимфоцитов является способность к рециркуляции в крови и лимфе, пролиферации и дифференцировки под действием специфического антигена, образование клеток памяти.

 

По морфологии лимфоциты делятся на малые, средние и большие. Малые лимфоциты имеют диаметр менее 8 мкм, ядро с островками хроматина и гомогенную цитоплазму, размещенную в виде узкого слоя вокруг ядра. Средние лимфоциты подобные малых лимфоцитов, однако имеют большие размеры - 8 - 12 мкм. Большие лимфоциты имеют диаметр 12-14 мкм, большое светлое ядро с ядрышком и зернами хроматина. Малые лимфоциты - это, как правило, зрелые наивные лимфоциты, а крупные и средние представляют разные стадии активации малых лимфоцитов.

 

Лимфоциты рециркулирует между лимфоидными органами вместе с током крови и лимфы. Они составляют основную часть клеток лимфоидной ткани, 95% клеток лимфы и 30% лейкоцитов крови. Пул циркулирующих лимфоцитов состоит в основном из Т-клеток, которые имеют особо большую продолжительность жизни.

 

Около 80% лимфоцитов имеют большую продолжительность жизни - 100 - 200 суток. Лимфоциты-долгожители в грудной лимфатической проливе составляют 90%, в лимфатических узлах - 75%, в селезенке - 25%. Это преимущественно наивные лимфоциты, которые уже сформировали свои антигенспецифични рецепторы и находятся в ожидании антигена. При рециркуляции наивные лимфоциты осуществляют мониторинг всего организма. После стимуляции антигеном они превращаются в эффекторные клетки, продолжительность жизни которых составляет 1-3 суток. За это время 95% активированных лимфоцитов успевает выполнить надлежащие им функции и погибнуть путем апоптоза. Около 5% стимулированных антигеном лимфоцитов формируют клетки памяти, которые у человека живут десятки лет, а, возможно, в течение всей жизни организма.

 

Натуральные киллеры (НК-клетки). Натуральные, или природные, киллеры имеют несколько больший размер, чем наивные Т-и В-лимфоциты, а их цитоплазма заполнена большими азурофильных гранулами. Поэтому эти клетки называют больших гранулярных (зернистыми) лимфоцитами (ВГЛ). Гранулы НК-клеток содержат перфорин и гранзимы, с помощью которых они могут вызвать лизис клеток-мишеней или индуцировать в них апоптоз. Наличие таких гранул в цитоплазме характерна не только для НК-клеток, но и для активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, т.е. этот признак является общим для всех клеток-убийц.

 

В отличие от Т-и В-лимфоцитов, НК-клетки не имеют специфических к антигену рецепторов. Поэтому они относятся к системе неспецифического иммунитета. Эти клетки осуществляют функцию иммунного надзора с помощью рецепторов двух типов - активационного и тормозного.

 

Примером тормозного KIR (killer inhibitory receptor) является рецептор Ly49, взаимодействующего с собственными МЧС И. Если клетка-мишень несет достаточное количество молекул МНС и, то НК-клетки останутся «равнодушными» к ней. Только клетки с уменьшенным количеством МЧС и могут быть обезврежены естественными киллерами. В этом есть большой биологический смысл, поскольку многие внутриклеточных инфекционных агентов уменьшают экспрессию МНС И, чтобы избежать контроля со стороны Т-киллеров. Активационный рецептор киллеров окончательно еще не установлено. Считают, что им может быть NKG2 у человека и NK1.1 у мышей. Кроме того, эти клетки имеют fc-рецептор к IgG - FcRIII (CD16), с помощью которого они могут осуществлять антителозависимую кллтинну "цитотоксичность (АЗКЦ). Подробнее рецепторы НК-клеток рассмотрен в разд. 2.

 

Маркерами НК-клеток человека являются антигены CD56, CD5 /. Интересно, что / 5% НК-клеток несут рецептор CD2, благодаря которому они могут образовывать розетки с эритроцитами барана. Итак, при подсчете количества Т-клеток по методу розеткообразования определенную долю составят естественные киллеры. В-лимфоциты имеют антигенспецифични рецепторы иммуноглобулинового природы. Как правило, наивные В-лимфоциты экспрессируют связанные с мембраной формы иммуноглобулинов классов М или D. С помощью IgM-рецепторов В-лимфоциты взаимодействуют с антигеном, фагоцитирующих его, процесса и и представляют изъяты антигенные пептиды с антигенами гистосовместимости класса II на своей поверхности. Наличие на поверхности В-клеток молекул МНС II с процесованим экзогенным антигеном позволяет В-клеткам вступать в контакт с Т-хелперами, которые имеют рецептор, специфический к этому антигену, и активировать их.

 

В-лимфоциты являются предшественниками плазматических клеток, или плазмоцитов, основной функцией которых является синтез антител. Причем антитела, секретируемые плазматической клеткой, имеют такую же специфичность, которую должны иммуноглобулина рецепторы В-лимфоцита-предшественника при его активации.

 

Плазматические клетки являются потомками В-клеток, которые были стимулированы антигеном, получили пролиферации и дифференцировки. Они является конечной стадией развития В-лимфоцита. В плазматической клетке ядро относительно небольшое, обычно овальной формы, расположенное эксцентрично. Шероховатый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи очень развиты. Цитоплазма плазматических клеток интенсивно базофильная, что обусловлено высоким содержанием в ней мРНК, и содержит скопление синтезированных иммуноглобулинов, которые называют тельцами Русселя.

 

В-лимфоциты делятся на В1-и В2-клетки. Большинство В1-лимфоцитов (но не В2) имеют маркер CD5, характерный для Т-клеток, и экспрессируют интегрин Мас-1. В отличие от В2-клеток, эти клетки не требуют взаимодействия с Т-хелперами, не процесса и антиген и не имеют маркера CD23. В1-лимфоциты участвуют в иммунном ответе на так называемые Т-независимые антигены. а также синтезируют нормальные. или природные. антитела Они синтезируют в основном иммуноглобулины класса IgM и не способны образовывать клетки памяти. Поэтому считают, что В1-лимфоциты, скорее всего, относятся к системе неспецифической защиты и являются эволюционными предшественниками В2-клеток. Т-лимфоциты имеют антигенспецифичний рецептор, сходный по принципу действия до иммуноглобулинового рецептора В-лимфоцитов. Характерной его особенностью является способность распознавать антиген только в форме антигенного пептида, находящегося в комплексе с антигенами гистосовместимости МЧС.

 

Главным маркером Т-клеток является антиген CD3 - мембранный комплекс, предназначенный для передачи сигнала от антигенспецифичного рецептора. По структуре рецептора Т-лимфоциты делят на две большие популяции - те, которые несут a?-рецепторы  a?), и те, что несут уб-рецепторы (Туб).

 

Т-клетки с y?-рецепторами составляют значительное количество Т-клеток кожи и слизистых оболочек. Интересно, что большинство Туб не проходят стадию развития в тимусе и относятся к Т-клеток только благодаря наличию от3-антигена. Считают, что Туб могут распознавать нативные антигены, белки теплового шока и липидные антигены, представлены с CDl-молекулой.

 

Т-клетки с a?-рецепторами (Ta?). Развитие Т a? происходит в тимусе, где осуществляется отбор репертуара этих рецепторов. Различают две основные субпопуляции Т a?: Т-хелперы или клетки-помощники, и Т-киллеры или цитотоксические Т-лимфоциты иЦТЛ). Недавно Открыта третья субпопуляции Тгб, которые имеют также рецепторы, характерные для НК-клеток. Такие лимфоцита был назван натуральными киллерные Т-клетками (НКТ). Они отличаются от классических Т-киллеров, и их рассматривают как отдельную субпопуляции. Характерным маркером ЦТЛ является антиген CD8, а характерным маркером Т-хелперов - антиген CD4. НКТ могут экспрессировать как CD4, так и CD8, или не экспрессировать ни одного из этих маркеров.

 

СВ4-Клтины представлены, как правило, Т-хелперами. Они преимущественно регуляторными клетками, которые не способны непосредственно уничтожать антигены. Однако Т-хелперы могут активировать все типы эффекторных клеток, что приводит к освобождению организма от антигена.

 

Маркер CD4 - это корецептор, что может специфически взаимодействовать с константными доменами МНС II. Поэтому Т-хелперы могут распознавать антигенные пептиды, которые представлены в комплексе с МНС II на клетках, способных к фагоцитозу и презентации экзогенных антигенов (например, В-лимфоцитах, макрофагах, ДК), и осуществлять регуляцию их функций.

 

В зависимости от того, клеточные или гуморальные иммунные реакции они стимулируют, различают соответственно Т-хелперы-1 и Т-хелперы-2. Т-хелперы-2 активируют В-клетки при непосредственном контакте, тогда как Т-хелперы-1 активируют предшественников ЦТЛ с помощью определенных АПК, главным образом ДК. Кроме того, эти субпопуляции отличаются по спектру цитокинов, которые они производят. CDS-клетки представлены в основном ЦТЛ. Т-киллеры способны уничтожать инфицированные или трансформированные клетки, выполняя тем самым функцию иммунного надзора за состоянием внутриклеточных метаболических процессов в организме. Поэтому ЦТЛ относят к эффекторных клеток, хотя нельзя отрицать, что ЦТЛ участвуют в некоторых процессах регуляции иммунного ответа. Характерной особенностью Т-киллеров является наличие на их поверхности корецепторов CD8, которые могут взаимодействовать с константными доменами МЧС И, находящимся на поверхности почти всех клеток организма. Способность Т-киллеров контактно взаимодействовать с клетками, которые несут МЧС И, обеспечивает возможность уничтожения в случае необходимости любой клетки организма была инфицирована или переродилась. Супрессорные Т-клетки. В организме должны существовать клетки, которые могут не только осуществлять стимулирующее влияние на иммунный ответ, но и подавлять ее. Долгое время иммунологи считали, что супрессорные клетки относятся к ОТ> 8-клеток. Однако сейчас появляется все больше данных, что клетки с иммуносупрессорной активностью могут быть обнаружены как среди CD4-, так и среди CD8-клеток. Скорее всего, они не составляют отдельной популяции, а их иммуносупрессорной влияние является одним из проявлений, возможно, не единственным, функциональной активности этих клеток или результатом их неполноценной активации. Наиболее вероятными кандидатами на роль супрессоров являются лимфоциты, которые в активированном состоянии лишены костимуляторних молекул CD28 и CD40L или имеют ингибиторные молекулы CTLA-4. Также супрессорное влияние на развитие иммунного ответа могут вызывать лимфоциты, которые находятся в состоянии анергии, то есть «безразличия», к специфической антигенной стимуляции.

 

Натуральные киллерные Т-лимфоциты. Кроме a?-рецептора и CD3 НКТ-клетки имеют рецепторы, присущие натуральным киллерам. Интересной признаком этих клеток очень высокий уровень синтеза цитокинов, характерных для Т-хелперов-2. Эти лимфоциты открыто относительно недавно, и их функцию окончательно еще не выяснено. Не исключено, что они могут распознавать клетки-мишени как специфически, с помощью a?-рецептора, так и неспецифически - за отсутствием МЧС. Итак, все лейкоциты играют определенную роль в освобождении организма от чужеродных антигенов и защите от инфекций. По своим эффекторными функциями лейкоциты делятся на фагоцитарные, антигенпрезентувальни, провоспалительные, антитилопродукувальни, цитотоксические и регуляторные. Классическими фагоцитарных клеток являются нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги и дендритные клетки, хотя способность к фагоцитозу свойственна также В-лимфоцитам, базофилам и мастоцитов. Эффективность фагоцитоза значительно повышается за счет опсонины, в роли которых могут выступать антитела, комплемент, белки острой фазы.

 

Антигенпрезентувальнимы являются ДК, макрофаги, В2-лимфоциты и, возможно, некоторые популяции мастоцитов. Способность этих клеток к презентации антигенов свидетельствует об их функциональную зависимость от когнатнои взаимодействия с Т-хелперами, которые могут активировать клетки, повышать фагоцитоз макрофагов или стимулировать дифференцировку В-клеток в плазмоциты. Кроме того, ДК сами могут активировать наивные Т-хелперы и Т-киллеры.

 

Провоспалительными клетками являются базофилы и мастоцитов, а в некоторых случаях - активированные макрофаги и эозинофилы. При активации эти клетки высвобождают ряд веществ, имеющих вазодилататорные, антикоагулянты, хемотаксические и пирогенные свойства. Провоспалительные клетки играют главную роль в формировании очаге воспаления, что предотвращает распространение инфекционных агентов. Антитилопродукувальниш клетками является плазмоциты, которые происходят из активированных В1-и В2-клеток. Антитела являются важным фактором гуморального иммунного защиты, а также одним из средств направления действия фагоцитов и киллер ов.

 

Цитотоксишу активность имеют натуральные киллеры, натуральные Т-киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты. Натуральные киллеры и НКТ-клетки могут проявлять антителозависимую клеточную цитотоксичность, кроме того, НКТ и ЦТЛ имеют собственные специфические рецепторы к антигенам. Существуют два механизма цитотоксического действия лимфоцитов - лизис клеток-мишеней с помощью мембраноатакуючих структур и индуцирования в них апоптоза.

 

В регуляции иммунных реакций определенную роль могут выполнять все клетки иммунной системы, однако профессиональными регуляторными клетками являются Т-хелперы и ДК. Свое влияние на другие клетки регуляторные клетки могут осуществлять как дистантно, с помощью цитокинов, так и во время непосредственного межклеточного контакта с помощью костимуляторних и ингибиторных мембранных молекул. Иммунный ответ на любой антиген является результатом взаимодействия клеток специфического и естественной защиты, между которыми устанавливаются сложные регуляторные связи.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+