Сверхострое отторжение. Отторжение этого типа развивается очень быстро - от нескольких минут до нескольких часов после трансплантации. Причиной отторжения является преформированные (передиснуючи) антитела к антигенам групп крови и антигенов МЧС. В отличие от естественных гемагглютинина к антигенам системы ИЛИ антитела к антигенам системы МЧС (HLA) у людей в норме не встречаются. Они могут образовываться в результате предыдущих трансплантаций, гемотрансфузий, беременности или после лечения программным гемодиализом.

 

На модели сверхострой отторжения сердца у крыс показано, что после предварительного разрушения комплемента введением реципиенту фактора яда кобры трансплантат не отторгается до момента восстановления обычного его уровня в крови. Это свидетельствует об участии в сверхострой отторжении антител и комплемента. В процессе развития реакции отторжения уровень иммуноглобулинов и комплемента в крови реципиента снижается, а их отложения можно обнаружить в сосудах отторгнутого трансплантата иммунофлуоресцентного метода.

 

Преформированные антитела могут вызвать очень быстрое отторжение васкуляризированных трансплантатов, реагируя с антигенами на поверхности сосудистых эндотелиоцитов. Образовавшиеся комплексы антиген - антитело связывают и активируют комплемент и активируют систему свертывания крови. Повреждение эндотелия происходит по механизму комплементзалежного лизиса или комплементзалежного иммунного воспаления. В результате воспаления происходит активация тромбоцитов, отложения фибрина, образование тромбов в сосудах и кровоизлияния в ткань. Эти процессы приводят к нарушению микроциркуляции и кровоснабжение трансплантата, его отмирание и отторжение. Терапевтических средств для приостановления сверхострой отторжения нет.

 

Следует отметить, что у большинства людей есть антитела, способные реагировать с антигенами эндотелия других млекопитающих и вызывать сверхострое отторжения трансплантированных от них органов. Это рассматривается как существенная помеха для использования ксенотрансплантатов, в частности от свиней, которые являются наиболее подходящим потенциальным источником органов для человека. Проблема сверхострой отторжения при ксенотрансплантаций особенно актуальной (по сравнению с аллотрансплантация), поскольку в связи с существованием межвидового барьера комплементрегулювальни белки экспрессируются эндотелиальными клетками трансплантата, не могут защитить их от атаки комплемента человека. Заметим, что человеческие Т - лимфоциты развивают слабую иммунный ответ на ксеногенные антигены МЧС, чем на аллогенные молекулы МЧС. Острое отторжение. Этот тип отторжения развивается на протяжении нескольких дней или недель (до трех недель) после трансплантации и возникает при отсутствии или недостаточной иммуносупрессивной терапии. Первичной и основной причиной отторжения являются Т-клеточный иммунитет, хотя позже (когда сроки отторжения удлиняются) в реакцию могут привлекаться также другие эффекторные механизмы. В разрушении трансплантата могут быть задействованы все известные эффекторные механизмы иммунного воспаления, как зависимые от Т-хелперных клеток (реакции с участием Т-киллеров, макрофагов, эозинофилов), так и антителозависимую (активация комплемента, АЗКЦ). Как уже отмечалось, главным индуктором острого отторжения прямое алорозпизнавання, особенно в случае различий донора и реципиента по антигенам МЧС, которые индуцируют большое количество алореактивних Т-клеток, способных прямо распознавать МЧС трансплантата. Антигены МЧС классов I и II представляются CD8 и CD4 Т-клеткам реципиента АПК донора, то есть клетками Лангерганса при трансплантации кожи и интерстициальными ДК («клетками-пассажирами») при трансплантации органов.

 

Острое отторжение характеризуется широкомасштабной инфильтрацией трансплантата мононуклеарными клетками (лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, плазмоцитами), среди которых преобладают Т - лимфоциты. Образующиеся в регионарных лимфоузлах эффекторные Т-клетки попадают в циркуляцию, приводящие к его отторжению.

 

проникают в трансплантат и индуцируют реакции, отторжении трансплантата принимают непосредственное участие как CD4, так и CD8 Т-клетки. Важными доказательствами роли цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов в разрушении клеток трансплантата является преобладание этих клеток в инфильтратах, выявления в биопсийном материале мРНК перфорина и гранзимив, возможность адоптивного перенесения острого отторжения алореактивнимы CD8 Т-клетками. CD8 Т-клетки (Т-киллеры) осуществляют непосредственное цитотоксическое действие на клетки трансплантата. Цитотоксический эффект усиливается благодаря участию в разрушении трансплантата естественных киллеров, стимулом к активации которых является отсутствие на поверхности клеток-мишеней молекул МНС класса I хозяина. Подтверждением роли CD4 Т-лимфоцитов в отторжении трансплантата является возможность острого отторжения у мышей, нокаутних за CD8 Т-клетками или перфорина, и у реципиентов, которым осуществляли адоптивная переноса алореактивних ОТ4Т-клеток. CD4 Т-клетки (Тх1) опосредствуют реакцию по типу ГЗТ, основой которой является привлечение и активация макрофагов и развитие местного воспаления. В результате воспалительной реакции возникает закупорка (тромбоз) сосудов, что приводит к нарушению питания и некрозу тканей.

 

Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что ведущую роль в инициировании (и регуляции) реакции острого отторжения играют от4-клетки субпопуляции Тх1, активированные аллогенными молекулами МНС II на АПК донора. Созданные Тх1 цитокины принимают участие в запуске различных эффекторных механизмов. Так, ИЛ-2 способствует активации ЦТЛ, а ИФН-Y стимулирует НК-клетки, повышает активность АПК и вместе с ФНО-? активирует макрофаги. Кроме того, ИФН-Y способствует усилению реакции отторжения благодаря повышению экспрессии молекул МНС II на сосудистом эндотелии и индуцирует появление молекул МНС класса I и II на паренхиматозных клетках. ИФН-Y и ФНО-? повышают также экспрессию молекул адгезии на эндотелии, которые обеспечивают прилипание лейкоцитов, циркулирующих в крови, в стенки сосудов во время трансэндотелиальных миграции.

 

В формировании воспалительного инфильтрата участвуют также синтезированные местное хемокины (CXCL5, CXCL8, CCL2). Получены доказательства корреляции экспрессии CXCL8 и хемокинов CINC и острого отторжения трансплантата. Экспрессия высокого уровня CXCL8 (на уровне мРНК и белка) при трансплантации почек и сердца у человека совпадала по времени с признаками отторжения органов, и уровень его значительно снижался после достижения иммуносупрессии. Аналогично уровень хемокинов CINC у крыс (гомолог GRO-а человека и КС мышей) рос, начиная с третьих суток после трансплантации печени, значительно повышаясь в течение следующих 7 дней, а предварительное введение реципиенту иммуносупрессантами FK-506 приводило значительное снижение уровня хемокинов. Острое отторжение могут вызвать также антитела. Это возможно тогда, когда у реципиента антитела образуются к антигенам стенок сосудов трансплантата, связываются со стенками и активируют комплемент. Развивается острое воспаление, что приводит некроз стенок сосудов без тромбоза.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+