Распознавание алоантигенов трансплантата Т-клетками реципиента. Отторжение аллотрансплантата обусловлено иммунитетом реципиента, направленная против чужеродных антигенов донора. Сильными индукторами реакции отторжения являются чужеродные молекулы МЧС, могут активировать большое количество Т-клеток реципиента. Как уже отмечалось (см. разд. 7), количество Т-клеток в организме, специфичных к любой аллогенной молекулы МЧС и способных отреагировать на нее сильнее, чем на обычный белок, составляет от 1 до 10%. Именно через ведущую роль в отторжении трансплантата главный комплекс гистосовместимости первоначальное получил свое название.

 

Следует отметить, что помимо антигенов генетической системы МЧС отторжения трансплантата, хотя и медленнее, могут привести антигены, кодируемые другими генетическими локусами. Полиморфные антигены, обусловливающие отторжения трансплантатов, идентичных по МЧС, называют минорными антигенами гистосовместимости, или минорными Н-антигенами Минорные Н-антигены - пептиды полиморфных клеточных белков, представляются молекулами МНС клеток трансплантата. Большинство минорных Н-антигенов связываются и представляются молекулами МНС И хотя в ответе против идентичных по МЧС трансплантатов могут участвовать также комплектуемые с молекулами МНС II пептиды. Единичные минорные Н-антигены индуцируют значительно слабее по сравнению с антигенами МЧС ответа (что связано с небольшим количеством специфических к ним Т-клеток), однако реакции против нескольких минорных Н-антигенов могут вызвать отторжение трансплантата. Реакциями против минорных Н-антигенов обусловлено отторжения трансплантатов между идентичными по МЧС (Н-2) инбредных линий мышей, различающихся по многочисленным минорными Н-антигенами, а также между идентичными по HLA-сибсив. Большое значение имеют минорные Н-антигены в отторжении костного мозга.

 

Примером минорных Н-антигенов являются белки, которые кодируются локусами Y-хромосомы. Эти белки экспрессируются только у мужчин и отсутствуют у женщин, что обусловливает развитие ответа иммунной системы женщины против минорных антигенов гистосовместимости человека. Что касается минорных Н-антигенов, кодируемых аутосомно генами, то природа большинства их неизвестна, за исключением одного, НА-2, который является пептидом, который образуется из белка миозина.

 

Иммунное распознавание алоантигенив, что экспрессируются на клетках трансплантата, осуществляется Т-клетками реципиента двумя способами - прямым и косвенным.

 

Прямое алорозпизнавання (direct allorecognition). В случае прямого алорозпизнавання наивные алореактивни Т-клетки реципиента распознают непосредственно аллогенные молекулы МЧС пересаженного органа, не идентичны с собственными МЧС. Функцию презентации алоантигенив и активации Т-клеток выполняют АПК донора (ранее описанные как «лейкоциты-пассажиры», оставшихся в трансплантированных органов), которые имеют молекулы МЧС классов I и Ii и костимуляторни молекулы (рис. 99, а). Благодаря экспрессии АПК молекул МНС обоих классов создаются условия для активации как CD8 Т-клеток (Т-киллеров), так и CD4 Т-клеток (Т-хелперов). Донорские АПК оставляют трансплантат и мигрируют лимфой в регионарных лимфоузлов, где активируют те Т-клетки реципиента, несущих рецепторы к аллогенных молекул МНС трансплантата. Предполагают два возможных механизмы распознавания Т-клетками алоантигенив на АПК донора: связывание Т-рецептора непосредственно с молекулой МЧС, уникальной ее структурой или со структурой, в формировании которой участвует также ассоциированный с МЧС пептид (см. разд. 7) После активации алореактивни эффекторные Т-клетки мигрируют с кровью в трансплантата и непосредственно атакуют его и быстро разрушают (рис. 100). О роли донорских АПК в сенсибилизации показывают экспериментальные исследования, в которых элиминация АПК обработкой пересаджуванои ткани моноклональными антителами приводила к замедленному отторжения трансплантата. При этом условием отторжения трансплантата является наличие в области трансплантации лимфооттока.

 

Необходимость лимфатического дренажа для сенсибилизации Т-клеток было экспериментально доказано в исследованиях с использованием природных и искусственно созданных имунопривилейованих мест. имунопривилейованимы называют такие анатомические места в организме, в которых пересаженный аллотрансплантат может длительно приживаться, поскольку реакция отторжения не происходит вследствие отсутствия лимфатического дренажа (передняя камера глаза, тестикулы, мозг и др..). Среди них наиболее изученной является соединительная ткань защечные мешки (дупликатора слизистой, что может впинатися) золотистого хомячка.

 

Если аллогенную кожу пересадить непосредственно в защечный мешок, то она приживется. Если этому самому реципиенту пересадить кожу на поверхность грудной клетки, то оба трансплантаты видторгнуться по первоначальному типу. Ткань защечные мешки выполняет роль биологического барьера, препятствуя сенсибилизации реципиента, что обусловлено отсутствием в ней лимфатических сосудов (при наличии кровеносных). Образованы (вследствие сенсибилизации) при пересадке кожи на грудную клетку эффекторные факторы проникают через кровеносные сосуды в локализованного в ткани защечные мешки трансплантата и вызывают его отторжения. Аналогичные результаты получены также при создании искусственных имунопривилейованих мест - выделение в гвинейской свинки (с помощью чашки Петри) куска кожи, который соединялся с животным через сосудистую ножку («пучок» кровеносных сосудов). Пересаджувани на выделенный кусок несовместимые трансплантаты отторгались только после восстановления лимфатического дренажа. Итак, при пересадке кожи сенсибилизация реципиента осуществляется при участии лимфатических сосудов, через которые донорские АПК (клетки Лангерганса) мигрируют в регионарных лимфоузлов, где презентуют алоантигены Т-клеткам реципиента. Лимфатический дренаж имеет первостепенное значение для сенсибилизации реципиента антигенами трансплантата кожи.

 

Косвенное алорозпизнавання (indirect allorecognition). Этот способ распознавания состоит в захвате, процессинга аллогенных белков трансплантата собственными АПК реципиента и презентации Т-клеткам их пептидов в комплексе с собственными МЧС реципиента (рис. 99, б). Среди представленных АПК реципиента пептидов является минорные Н-антигены и пептиды, изъятые из донорских молекул МНС. Презентация пептидов алоантигенив АПК реципиента собственным Т-клеткам и их активация происходит в регионарных лимфоузлах, откуда образованные алореактивни эффекторные Т-клетки мигрируют в трансплантата и разрушают его.

 

В экспериментах на конгенних мышах установлено, что когда трансплантатов, которые идентичны реципиенту по антигенам МЧС, но отличающимися по минорными Н-антигенами, элиминировать собственные АПК, то они отторгаются скорее, чем лишенные собственных АПК трансплантаты, которые идентичны реципиенту за минорными Н- антигенами, но отличаются по МЧС. Медленное отторжение отличных по МЧС трансплантатов свидетельствует о том, что АПК реципиента не могут индуцировать прямую клеточные реакции, которые могут опосередковуватися цитотоксическими CD8 Т-клетками, Тх1-клетками или клетками обоих типов. Участие антител в отторжении значительной мере определяется как природой трансплантата, так и степенью сенсибилизации организма реципиента к алоантигенив донора. В экспериментах с использованием микродифузийних камер показано, что антитела разрушают первично пересаджувани так называемые диссоциированной трансплантаты (клетки кроветворной и лимфоидной тканей) и не вызывают существенного повреждающего воздействия на солидные трансплантаты. Отметим, что в случае пересадки солидных трансплантатов мишенью действия антител является сосудистый эндотелий. Антитела лишь при определенных условиях могут вызвать отторжение первично пересаджуваних солидных трансплантатов. Однако их роль значительно возрастает при повторном пересадки, поскольку организм реципиента уже сенсибилизированная к антигенам донора и ответ на трансплантат развивается по вторичным типом. В клинических наблюдениях доказано, что в случае предварительной сенсибилизации (естественной или индуцированной вследствие определенных клинических манипуляций) реципиента алоантигенамы наличия в его крови специфических антител последние могут играть ведущую роль в реакции отторжения.

 

Реакцию отторжения аллотрансплантата в клинике называют кризом отторжения. По клинической картине и скоростью развития кризиса различают три типа отторжения - сверхострое, острое, хроническое каждый из которых характеризуется определенными иммунными особенностями.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+