Опухолевые клетки имеют механизмы предотвращения или резистентности к иммунной системы хозяина. Опухолевые клетки используют несколько защитных приспособлений, которые позволяют им избегать иммунного надзора и в основе которых лежат различные механизмы. Некоторые из этих механизмов предотвращают распознаванию опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами или значительно усложняют этот процесс. Это может быть связано с потерей опухолью, интенсивно растет, опухолевых антигенов, маскировкой их или потерей или значительным снижением экспрессии вспомогательных молекул, участвующих в распознавании.

 

Механизмы избегания опухолями иммунного наблюдения характеризуются определенными признаками.

 

1. На опухолевых клетках снижается, иногда до полного исчезновения, экспрессия молекул МНС класса I, и они не распознаются ЦТЛ. В опытах на животных было показано, что увеличение экспрессии МНС класса И в опухолевых клетках с помощью обработки цитокинами, например ИФН-Y, и трансфекции генов МЧС и приводит к повышению чувствительности этих клеток к лизису ЦТЛ in vitro и снижение опухолевого нагрузки in vivo. Вирусы имеют механизмы для уменьшения экспрессии МЧС И ассоциации с ними собственных молекул, то есть они блокируют презентацию антигена для ЦТЛ. Например, белок аденовирусов Е1А является ингибитором транскрипции белков МЧС И. Некоторые белки вируса герпеса тормозят функцию ТАР (белков-транспортеров, ассоциированные с процессингом антигена). Эти же механизмы могут срабатывать в индуцированных действием вирусов опухолях, становятся резистентными к действию ЦТЛ. Даже при отсутствии вирусной инфекции различные опухоли отличаются пониженным синтезом молекул МНС I и ?2-микроглобулина или компонентов антигенпроцесувального механизма, в том числе димера ТАР и некоторых субъединиц протеасомы. При этом иногда наблюдается потеря экспрессии антигенов МЧС и одного типа (чаще всего - кодированных локусом HLA-A, как, например, при раке толстой кишки) при сохранении экспрессии других, более «выгодно» для опухолевых клеток, поскольку в случае полного снижение экспрессии молекул МНС И они становятся чувствительными к цитотоксического действия НК-клеток. Снижение экспрессии МЧС и у больных с опухолями часто сочетается со снижением уровня дифференцировки и ранним метастазированием опухолей (рак легких). Эти механизмы являются адаптациями опухолей, возникающих в ответ на давление иммунитета хозяина, и дают возможность опухолевым клеткам избегать иммунного ответа.

 

2. В процессе роста опухоли могут терять экспрессию антигенов, которые индуцируют иммунный ответ. Такая потеря часто случается в опухолях, быстро растут, и может быть индуцирована в опухолевых клетках при совместном культивировании с опухолеспецифических антителами или ЦТЛ. Учитывая высокий митотический потенциал опухолевых клеток и их генетическую нестабильность, мутации и делеции генов кодирующих опухолевые антигены, является обычным явлением. Если эти антигены не являются необходимыми для роста опухолей или поддержание трансформированного фенотипа, такие антигеннегативни опухолевые клетки имеют преимущества для роста в организме хозяина. Анализ опухолей, серийно трансплантируют от одного животного к другому, показал, что потеря антигенов, распознаваемых ЦТЛ, коррелирует с увеличением роста и метастатического потенциала. В динамике роста опухолей может происходить не только потеря опухолевых антигенов, но и изменение антигенной структуры, что обусловлено генетической нестабильностью и постоянной изменчивостью опухоли. Различия в антигенной структуре определяются как в пределах одной опухоли, так и в метастазирующих опухолях. Клетки с измененным антигенным фенотипом нечувствительны к иммунных факторов, индукувалися ранее экспрессированных опухолью антигенами. Происходит якобы селекция клонов клеток, резистентных к иммунных факторов, что и является причиной роста опухоли при наличии иммунного ответа.

 

3. Антигены поверхности опухолевых клеток могут быть скрыты от иммунной системы молекулами гликокаликса, такими как гликозамингликаны, содержащие сиаловые кислоты. Этот процесс называют маскировкой антигена. Он может быть следствием того, что опухолевые клетки часто экспрессируют больше молекул гликокаликса, чем нормальные клетки, как, например, хорионэпителиома, развивающаяся из эмбриональной ткани. Так же, некоторые опухоли могут «прятаться» от иммунной системы через активацию систем коагуляции, образуя так называемый «фибриновый кокон». Противоопухолевые антитела, которые взаимодействуют с поверхностными структурами опухолевых клеток, но не активируют при этом эффекторные механизмы (в которых они участвуют - АЗКЦ, фагоцитоз), могут также экранировать опухолевые антигены ускорять эндоцитоз этих антигенов и поэтому делают опухоли резистентными к иммунной атаки.

 

4. Причиной подавления иммунного ответа уже в индуктивную ее фазу может быть анергия Т-клеток, развивается вследствие отсутствия на опухолевых клетках костимуляторних молекул, что, очевидно, может рассматриваться как вариант периферической толерантности. Как известно, костимуляторни молекулы В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86) необходимы для активации Т-клеток и инициирования иммунного ответа. Опухолевые клетки не экспрессируют костимуляторни молекулы и не индуцируют активность ЦТЛ. Более того, при взаимодействии с опухолевыми клетками предшественники Т-лимфоцитов не только не дифференцируются в функционально активные (эффекторные) Т-клетки, а переходят в состояние анергии, что проявляется в их неспособности развивать ответ при следующей стимуляции.

 

5. Опухолевые антигены могут индуцировать специфическую иммунную толерантность. Толерантность к опухолевым антигенам может установиться том, что опухолевые антигены являются «собственными» антигенами, которые сталкиваются с иммунной системой в стадии эмбрионального или раннего постнатального развития, или потому, что опухолевые клетки представляют свои антигены в толерогенний форме зрелым лимфоцитам. Как свидетельствуют некоторые экспериментальные данные, толерантность к опухолевым антигенам приводит к сильному росту опухолей, репрессируют подобные антигены. Так, новорожденные мыши могут получать онкогенные вирусы от своей матери во время кормления. Мыши становятся толерантными к вирусу и кодированных ним антигенов и являются его носителями протяжении жизни. Когда такие мыши взрослеют, у них часто развивается рак молочной железы, и такие опухоли не индуцируют иммунного ответа. Однако эти опухоли являются иммуногенными, поскольку отторгаются, когда их трансплантирована в организм свободной от вируса неинфицированного сингеннои животного. Описанный пример является вариантом центральной толерантности, обусловленной, очевидно, элиминацией специфических к опухолевым антигенам клонов Т-лимфоцитов при селекции в тимусе. При опухолевого роста может формироваться также периферическая толерантность. В ее индуцировании ведущую роль играют растворимые опухолевые антигены в низких толерогенних дозах.

 

6. Продукты синтеза опухолевых клеток могут тормозить противоопухолевые иммунные ответы. Пример иммуносупрессорной продукта опухолей - это трансформирующимися фактор роста ? (ТФР-?), что в значительном количестве секретируется многими опухолями и тормозит пролиферацию и эффекторные функции лимфоцитов и макрофагов. Угнетение противоопухолевой иммунного ответа может привести также продуцируемый опухолью ИЛ-10. С этим цитокинов, как известно, связана супрессивная действие Тх2-относительно Тхи-клеток, которые инициируют и контролируют цитотоксические реакции Т-лимфоцитов. Способностью подавлять противоопухолевое иммунный ответ характеризуется также простагландин Е-2.

 

Некоторые опухоли экспрессируют FasL, взаимодействующего с Fas-антигеном лимфоцитов, которые пытаются уничтожить опухолевые клетки. Связывание Fas-антигена приводит к апоптозу лимфоцитов. Важность этого механизма выхода из-под иммунного контроля еще окончательно не выяснено, поскольку FasL был обнаружен лишь на некоторых спонтанных опухолях. Кроме того, трансфекция FasL в опухолевые клетки не всегда приводит к гибели лимфоцитов in vitro.

 

Таким образом, опухолевые клетки могут использовать разные механизмы для выхода из-под иммунного надзора и избежания повреждения. Дальнейшие исследования в этом направлении важны для разработки подходов с целью повышения иммуногенности опухолей и эффективности противоопухолевого ответа.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+