В обеспечении противоопухолевой защиты участвуют обе составляющие иммунной системы - антигенспецифическая, преимущественно ее Т-Ланка и в меньшей степени - B-Ланка, и неспецифическая (природные факторы защиты), основой которой является функционирование макрофагов и естественных киллеров. Специфическая реактивность иммунной системы зависит от опухолевого антигена и проявляется по уже сложившегося опухолевого зародыша. Факторы естественного иммунитета могут реагировать против отдельных опухолевых клеток, и их реакции не зависят от антигена. В борьбе с опухолями (как и в борьбе с агентами внешней биологической агрессии - микробами) между этими двумя составляющими иммунной системы устанавливаются двунаправленной взаимосвязи, их действующие факторы вступают в тесное взаимодействие, усиливает интенсивность ответа организма. Так, макрофаги являются важными для инициирования иммунного ответа, а созданные Т-лимфоцитами цитокины и В-лимфоцитами антитела стимулируют противоопухолевую активность макрофагов и НК-клеток, направляя их функции на уничтожение опухолевых клеток.

 

При этом следует отметить, что роль различных эффекторных факторов в уничтожении опухолей является неравнозначны, зависит от типа опухолей и в системе in vivo на сегодня еще выяснена не полностью. Далее кратко описаны механизмы уничтожения опухолей с участием иммунных и неспецифических факторов. Т-лимфоциты. Главный механизм иммунитета к опухолям - убийство опухолевых клеток с помощью CD8 ЦТЛ.

 

Способность ЦТЛ развивать эффективную противоопухолевую иммунный ответ in vivo очень хорошо видно в экспериментах на животных, являющихся носителями опухолей, индуцированных действием канцерогенов и ДНК-содержащих вирусов. ЦТЛ могут выполнять функцию надзора, распознавая и убивая злокачественные клетки,, экспрессирующих пептиды происходящих из мутантных клеточных белков или вирусных протеинов и представляются в комплексе с молекулами МНС класса I. Роль иммунного надзора в предотвращении появления спонтанных, не индуцированных вирусом опухолей относится несколько под сомнение, поскольку такие опухоли не возникают чаще в Т-клитинодефицитних животных и людей. Однако опухолеспецифических ЦТЛ можно изолировать у животных и людей с выявленными опухолями, например меланомами. Более того, мононуклеарные клетки из инфильтратов участки воспаления, которые называют пухлиноинфильтривнимы лимфоцитами (ПОЛ), содержат ЦТЛ со способностью лизуваты опухоль, из которой их выделяют. CD8 Т-лимфоциты созревают в тимусе, а когда выходят из него и проникают в периферические лимфоидные ткани, - они еще не полностью дифференцированные CD8 цитотоксические Т-клетки. их часто называют «пре-ЦТЛ». Инициирование ответа ЦТЛ требует активации наивных пре-ЦТЛ к пролиферации и дифференцировки в эффекторные клетки. Как известно, первый сигнал к активации наивные CD8 Т-клетки получают через распознавания антигена, всегда ассоциирован с МНС класса И в виде процесованого пептида на АПК. Второй сигнал клетка получает через цитокины или костимуляторни молекулы. ЦТЛ связываются с АПК через рецептор к антигену и вспомогательные молекулы, такие как CD8 и LFA-1-интегрин.

 

Значительный интерес представляет вопрос, по какому механизму опухоли стимулируют специфичная для опухолевых антигенов активность CD8T - клеток. Дело в том, что большинство опухолевых клеток не экспрессируют костимуляторних молекул, которые необходимы для инициирования первичной Т-клеточного ответа, или МНС II-молекул, необходимых для активации CD4 Т - клеток, способствуют дифференцированию CD8 Т-клеток. Вероятная возможность заключается в том, что опухолевые клетки или их антигены подбираются АПК хозяина; опухолевые антигены затем процесуються внутри АПК, а полученные из них пептиды представляются в комплексе с МНС класса И для распознавания CD8 Т-клетками. Эти профессиональные АПК экспрессируют костимуляторни молекулы, предоставляющие сигналы, необходимые для дифференцирования ОТ8Г-клеток в противоопухолевые ЦТЛ. АПК экспрессируют МНС класса II, представляющих пептиды поглощенных опухолевых антигенов, и активируют также CD4 Т-клетки. Последние продуцируют цитокины, в частности ИЛ-2, который обеспечивает сигнал, необходимый для пролиферации ЦТЛ.

 

После генерации эффекторных ЦТЛ последние способны распознавать и убивать опухолевые клетки-мишени без костимуляторнои стимуляции. Распознавание ЦТЛ своей мишени приводит к изменениям, следствием которых является гибель клетки-мишени. Клетка-мишень погибает в течение следующих 2 - 6 часов. Это происходит даже тогда, когда ЦТЛ отошел от нее.

 

Принципиальный механизм ЦТЛ-индуцированного лизиса - это доставка гранул с цитотоксическими протеинами к клетке-мишени. Когда рецепторы ЦТЛ распознали МЧС И-ассоциированные пептиды на клетки-мишени, происходит реорганизация цитоскелета ЦТЛ и организованный микротрубочками центр перемещается в зону контакта клеток. Гранулы из перфорина и гранзимамы концентрируются в месте контакта, их мембраны сливаются с мембраной ЦТЛ, что приводит к экзоцитоза гранул (см. разд. 11). Собственно клетка ЦТЛ не повреждается содержанием гранул, поскольку ее защищает протеогликанов хондроитинсульфат А, который также содержится в гранулах.

 

Второй механизм индуцирования гибели опухолевых клеток включает взаимодействие между белками Fas и FasL соответственно на поверхности опухолевой клетки и Т-лимфоцита с последующей активацией апоптичнои программы в клетке-мишени.

 

В противоопухолевой иммунном ответе значительную роль играют и ОТ4Т - лимфоциты. Они стимулируют ЦТЛ благодаря способности синтезировать лимфокины, а также активируют АПК к презентации антигена через взаимодействие CD40L-CD40. Во многих модельных системах наблюдалось нарушение иммунного ответа на опухоли, если после вакцинации антигенами опухолей у животных истощали содержание ОТ4Т-лимфоцитов, а затем вводили опухолевые клетки. Адоптивная переноса опухолеспецифических ОТ4Т-лимфоцитов со восстанавливало противоопухолевое иммунный ответ. Кроме активации ЦТЛ и АПК CD4 Т-лимфоциты способны активировать также неспецифическую противоопухолевую активность макрофагов и эозинофилов. СD4Т-лимфоциты являются важным компонентом протективного и долговременного иммунитета. Секреция специфичными к опухолевых антигенов СD4Т'-клетками таких цитокинов, как ФНО и ИФН-Y приводит к повышению уровня экспрессии молекул МНС класса I на поверхности опухолевых клеток и увеличивает их чувствительность к действию ЦТЛ.

 

Антитела. Индивиды - носители опухолей продуцируют антитела против различных опухолевых антигенов. Например, сыворотка крови пациентов с ВЕБ-ассоциированными лимфомами содержит антитела, специфические против ВЕБ-кодированных антигенов, экспрессируются на поверхности клеток лимфомы. Антитела могут индуцировать уничтожение опухолевых клеток через активацию комплемента или через механизм антителозависимую клитиноопосередкованои цитотоксичности, когда макрофаги и НК, несущих рецептор к Fc-фрагментов антител, осуществляют Килинг. Однако способность антител индуцировать элиминацию опухолевых клеток было доказано в основном in vitro, и немного есть доказательств в пользу эффективного гуморального иммунитета против опухолей in vivo.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+