Онкофетальные антигены. Онкофетальные антигены являются белками, что в значительном количестве экспрессируются в опухолевых клетках и нормальных тканях, которые развиваются. Считают, что вскоре после рождения происходит репрессия генов, кодирующих онкофетальные белки. Они «молчат» в норме и дерепресуються при злокачественной трансформации. Уровень экспрессии этих белков возрастает в тканях и в циркуляции при различных воспалительных процессов, их можно найти в небольшом количестве даже в нормальных тканях. Нет доказательств того, что онкофетальные антигены являются важными индукторами или мишенями для противоопухолевого иммунитета. Полно охарактеризована онкофетальные антигенами являются раковый эмбриональный антиген (PEA) и альфа-фетопротеин (АФП). PEA (CD66) - високогликозильованйй интегральный мембранный протеин, относится к суперродины иммуноглобулинов. Это молекула адгезии, которая помогает связыванию опухолевых клеток между собой. В норме высокая экспрессия PEA характерна для клеток кишечника, поджелудочной железы и печени плода во время первых двух триместров беременности. Небольшой уровень экспрессии этого белка наблюдается у взрослых в эпителии толстой кишки и в молочной железе в период лактации. Экспрессия PEA повышается при большинстве карцином толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, молочной железы. У таких больных повышенный также уровень PEA в крови. Показатели уровня PEA в сыворотке крови используют для мониторинга персистенции или рецидива метастатической карциномы после лечения. Вместе с тем использование PEA как диагностического маркера для рака лимитированная тем фактом, что сывороточный уровень экспрессии PEA может быть увеличен при таких заболеваниях неонкологической природы, как хронические воспаления желчного пузыря и печени.

 

АФП - это циркулирующий гликопротеин, в норме синтезируется и секретируется во время эмбрионального развития в желточной пузыре и печени. Фетальные сывороточные концентрации белка могут быть высокие (2-3 мг / мл), но у взрослых этот белок замещается на альбумин, и АФП определяется в сыворотке крови в следовых количествах. Сывороточные уровни АФП могут быть значительно повышены у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и иногда при раке желудка и поджелудочной железы. Увеличение уровня АФП может быть индикатором распространенного рака печени или репродуктивных органов или рецидива процесса после лечения. Выявление АФП в тканях с помощью методов иммуногистохимии может помочь в гистологической идентификации опухолевых клеток. Диагностическое значение АФП как маркера опухолей ограничивается тем, что повышение его уровня в сыворотке наблюдают также при злокачественных заболеваниях печени, таких как цирроз. Измененные гликолипидн и гликопропротеидн антигены. Большинство экспериментальных опухолей животных и опухолей экспрессируют увеличении количества и / или ненормальные формы поверхностных гликопротеидов или гликолипидов, которые могут быть диагностическими маркерами и мишенями для терапии. Изменение синтеза гликоконьюгатив (как следствие нарушения регуляции экспрессии энзимов) приводит к появлению новых опухолевых антигенов. Часть из них может стать чужеродными. Их образованию способствуют такие процессы, как неполный синтез или реорганизация в структуре гликоконьюгатив. Эти измененные молекулы содержат ганглиозиды, антигены групп крови и муцины. Некоторые признаки злокачественного фенотипа опухолей, в том числе инвазия в ткани и метастатическая поведение, могут быть опосредованы измененными свойствами клеточной поверхности, что является следствием измененного синтеза гликолипидов или гликопротеидов. Среди гликолипидов, что экспрессированных в значительном количестве при меланомах, является ганглиозиды GM2, GD2 и GD3. Сейчас у пациентов с меланомой проводят клинические испытания анти ^ М2 и анти-GD3 МКАТ, а также иммунизацию вакцинами, содержащими антиген GM2.

 

Муцины - гликопротеиды с большой молекулярной массой, содержащие многочисленные О-соединены углеводороды боковые цепи. Несколько муцинов имеют диагностическую ценность, например СА-125 и СА-19-9, которые экспрессируются при карциномах яичника, а также MUC-1, экспрессируется при карциномах молочной железы. В отличие от других муцинов MUC-1 является интегральным мембранным протеином, который в норме экспрессированных на апикальной поверхности эпителия протоков молочной железы, изолированной от иммунной системы. В карциномах молочной железы, происходящие из эпителия протоков, наблюдается деполяризация экспрессии муцина, а также экспрессия новых углеводов. Эти новые антигены индуцируют развитие гуморального и Т-клеточного иммунного ответа у онкобольных и поэтому являются возможными кандидатами для получения противоопухолевых вакцин. В опухолевых клетках часто наблюдается нарушение регуляции экспрессии энзимов, которые синтезируют углеводороды боковые цепи, что приводит к появлению опухолеспецифических эпитопов на боковых цепях углеводов. Опухолеспецифических антигены дифференцировки. Опухолевые клетки часто экспрессируют молекулы при нормальных условиях имеющиеся на клетках, из которых они происходят. Эти антигены называют антигенами дифференцировки, поскольку они являются специфичными для определенной стадии дифференцировки различных типов клеток. Например, лимфомы могут быть диагностированы как B-клеточного происхождения при наличии поверхностных маркеров, характерных для этой линии, таких как CD 10 (common acute lymphoblastic leukemia antigen, CALLA) и CD20. Специфичные для этих молекул МКАТ можно использовать для иммунотерапии лимфом. Идиотипични детерминанты поверхностных иммуноглобулинов популяции В-лимфоцитов являются маркерами определенных клонов, поскольку каждый клон экспрессируют определенные идиотипы. Итак, идиотипы иммуноглобулинов очень высокоспецифического опухолевыми антигенами при В-клеточных лимфомах и лейкозах. Антигены дифференцировки являются нормальными собственными антигенами и поэтому не индуцируют развитие иммунного ответа у носителя опухоли.

 

Итак, антигены, экспрессируются в опухолях, имеющих различное происхождение и различаются по степени специфичности для опухоли, а также по степени чужеродности для организма и иммуногенностью. Среди них есть продукты нормальных генов (тканеспецифической и нетканиноспецифични для опухоли), экспрессия которых резко увеличена в опухолях, однако они также экспрессируются постоянно или на определенных этапах развития организма в нормальных тканях. Одни из этих антигенов не являются чужеродными и не способны индуцировать иммунный ответ, однако в связи с гиперэкспрессией могут использоваться как диагностические маркеры (онкофетальные антигены) и / или как мишени для терапии (антигены дифференцировки). Вместе с тем иммуногенностью характеризуется нормальный белок тирозиназа, что гиперекспресуеться при меланоме, но в малом количестве и только в незначительной части нормальных меланоцитов, чем, очевидно, и можно объяснить этот парадокс. Иммуногенность проявляют также аберрантного экспрессированных в опухоли нетканиноспецифични белки, поскольку в норме они экспрессируются в имунопривилейованих тканях и иммунной толерантности к ним нет. Однако самыми важными по индуцирования имуцитету есть опухолевые антигены - продукты мутировавших (под действием химических и физических канцерогенов) нормальных клеточных генов и продукты онкогенных вирусов.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+