Толерантность индуцируют дозы антигенов, которые отличаются от иммуногенных доз. Между величиной дозы, степени толерантности и ее продолжительностью существует определенная зависимость. Н. Митчисон (N. Mitchison) в эксперименте на мышах установил, что толерантность к тимусзалежних антигенов у взрослых мышей возникает при дозах антигенов, которые выше или ниже иммуногенные, т.е. существует так называемая высоко-и низкозонная толерантность. Было показано, что повторные инъекции мышам как низких (0,001 мг), так и высоких (5 мг) доз бычьего сывороточного альбумина индуцируют состояние толерантности, тогда как промежуточные дозы вызывают иммунные реакции (рис. 94). Считают, что на формирование толерантности

 

влияют дозы антигена, плотность детерминант на поверхности молекулы, время между инъекциями т.д..

 

При наличии предварительного иммунитета достижения толерантности к гомологического антигена усложняется. Это объясняется тем, что иммунизированы животные элиминируют антиген значительно быстрее, чем интактные или толерантные, а также тем, что в иммунизированных животных при повторной антигенной стимуляции легче происходит активация клеток памяти, чем их инактивация. Чтобы достичь состояния толерантности в иммунных мышей, нужна доза антигена в 10 раз больше, чем для получения такого же эффекта в интактных мышей.

 

Низькозонна толерантность не возникает у мышей nude и после введения антигена нормальным животным вместе с антилимфоцитарной сыворотки (AJ1C). Состояние низькозоннои толерантности можно снять введением лимфотропных вирусов, поражающих лимфоциты тимусзалежних зон лимфатических узлов и селезенки (P. Baker, 1975). На основе этих данных были сделаны выводы, что низькозонна толерантность обусловлена Т-клеток-супрессоров. При низькозонний толерантности в лимфоидной ткани мышей возникает популяция антигенспецифичних клеток-супрессоров, подавляющих гуморальный иммунитет в системе адаптивного переноса. Поскольку низькозонна толерантность обусловлена Т-клеток-супрессоров, то под влиянием АЛС она не формируется. Современные взгляды на природу клеток-супрессоров остаются противоречивыми. Однако очевидно, что низькозонна толерантность формируется на уровне Т-клеток, а високозонна - на уровне как Т-, так и В-клеток.

 

Интересно, отличаются процессы низко-и високозоннои толерантности при формировании естественной толерантности к собственным антигенам? С целью поиска ответа на этот вопрос были созданы трансгенные мыши, экспрессировали яичный белок овальбумин в клетках поджелудочной железы. Одна линия мышей экспрессировали овальбумин на высоком уровне, а другая - на низком. Трансгенным мышам обеих линий вводили сингенни цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к эпитопов овальбумину. У мышей с высоким уровнем экспрессии овальбумину перенесены Т-клетки погибали вследствие апоптоза, а у мышей с низким уровнем - специфические Т-клетки продолжали существовать, но не развивали иммунных реакций по поджелудочной железы. Выделенные из таких мышей Т-лимфоциты могли развивать нормальные иммунные реакции против клеток, экспрессирующих овальбумин in vitro. но в организме мышей они почему-то «молчали». Это явление называют клональный игнорированием. Оно объясняется тем, что Т-лимфоцита не получают сигнал, достаточный для активации, вследствие низкой плотности специфических детерминант на клетках-мишенях. Итак, механизмом високозоннои толерантности в этом эксперименте была клональный делеция, а низькозоннои - клональное игнорирование.

 

Для достижения толерантности достаточно инактивации или блокирование клеток с высокоафинными рецепторами. Клетки, несущие рецепторы с низкой афинностью, при этом могут оставаться нетолерантными. Следовательно, клетки-предшественники с высокой афинностью рецепторов чувствительны и более «ранимые» в период формирования толерантности и потому элиминируются уже при небольших доз антигена. Чем высокоаффинного рецепторы на клетках-предшественниках, тем меньшие дозы толерогену необходимые для их элиминации.

 

При инъекциях высокими дозами антигенов с адъювантом толерантность не возникает, поскольку адъюванты создают в организме «депо» антигена, вследствие чего провоцируют реакции воспаления, которые крайне важны для инициирования специфических иммунных реакций.


Загрузка...
Яндекс.Метрика Google+